Language

PRDM1/Blimp-1在人類胚胎發育初期,控制生殖細胞或神經細胞的發育

PRDM1-team研究團隊(由左至右):博士生林依瑩、林國儀副研究員、郭紘志副研究員。

許多人類的疾病是因為基因的缺陷或表現失控所引起的,然而,要從其去追根究底的找出最根本出錯的源頭,就不是那麼容易了。在本期的『幹細胞報導』期刊(Stem Cell Reports Published by Cell Press), 基因體研究中心林國儀老師及細生所郭紘志老師,統合分子生物學、幹細胞技術,以及生物資訊的研究,發表重要論文闡述了PRDM1蛋白分子在人類發育初期,是如何的影響細胞分化成生殖系統的細胞,或是神經系統的細胞。團隊研究結果顯示,PRDM1基因的表現扮演了ㄧ個分子開關之角色用於管控人類發育初期生殖細胞或神經細胞的分化。

林國儀老師實驗室已針對PRDM1有深入的研究。PRDM1 在某些研究領域,被稱為Blimp-1;在林老師之前的研究中,就發現,PRDM1/Blimp-1在人類的免疫系統裡,扮演了一個關鍵的角色,它會調控漿細胞製造抗體,也是皮膚免疫系統裡的檢查哨

由於先前之研究已知,把小鼠體內的PRDM1基因剔除後,會導致異常之小鼠生殖細胞發育,研究團隊因此決定,要探討PRDM1於人類生殖系統之分化發育亦扮演角色。如果有,這個機制又是如何運作的?如果能夠瞭解其中的前因後果,先天性的生殖系統相關的缺憾,也許就能找到解救的方法了!

試想,在人類胚胎形成初期四到五日的時候,差不多分裂成一百多個胚胎細胞,這其中,有一些細胞具有全能性的性質,也就是說,這些全能性的胚胎細胞,可以分化成人體內任何一種的細胞,也可以在實驗室的培養皿,培養出具有全能性的幹細胞。然而,是什麼原因促成全能性,全能性又如何演變成專一性的生殖系統,卻仍然不清楚。

研究的第一步,他們決定先觀察,是否能在人類胚胎細胞裡面找到PRDM1。結果,在妊娠第二期的流產胚胎的睪丸及卵巢的胚胎組織裡,的確都觀察到PRDM1之表現;同時,也發現OCT4分子的蹤跡。已知,OCT4是一個胚胎幹細胞分化至生殖細胞初期會表現的蛋白。

顯然,人類與老鼠的生殖系統發育初期,都有PRDM1的蹤跡!研究團隊十分振奮,他們要追根究底,找出來PRDM1在這裡的角色。

幹細胞研究以及相關的技術,已經成熟到可以用人類胚幹細胞做為人體生長相關的各種研究;因為,胚胎幹細胞的全能分化性,和人類胚胎著床前的性質類似。所以,林老師的實驗室展開了和專長於全能幹細胞以及生殖系統相關的幹細胞研究的郭紘志老師實驗室的合作。

郭老師研究室,利用純熟的技術,採取三種不同的培養方法,把人類全能幹細胞培養成生殖系統的細胞,觀測結果,也證實PRDM1亦於人類胚幹細胞之生殖細胞分化中表達並扮演要角。

在郭老師之前的研究工作,就已經發現兩個不可或缺的生長分子BMP4 以及WNT3A。這兩個生長分子是誘發人類胚胎幹細胞分化成生殖系統類的細胞所不可缺的。當研究團隊進一步的分析PRDM1與這兩種生長分子的關聯性時,他們發現,這兩個生長因子的作用,是促進PRDM1的表現,接下來,是PRDM1促進生殖細胞的分化。把PRDM1的表現弱化時,生殖細胞的形成會受到很大的影響。所以,PRDM1是個重要關鍵。反之,倘若在分化時,除了用這兩種生長分子外,另外再增加PRDM1之表達,生殖細胞分化的量就明顯增多。

團隊也得到統計所楊振翔老師的助力,楊老師利用生物資訊研究的統計計算,由總體基因表現態勢圖(global gene expression profiles)證實,人體胚胎幹細胞中PRDM1的表現,與人體胚胎初期的生殖細胞雷同。

在全功能性幹細胞研究領域,已知道有幾個基因:如OCT4、SOX2、和NANOG,對維持胚幹細胞之全功能分化性知能力扮演重要之角色。因此,研究團隊希望知道,PRDM1對這幾種分子有沒有影響。結果出乎意料,他們發現PRDM1只會針對SOX2發生作用!而SOX2是一個已經知道也會促成神經細胞的分化的調控分子。最後的研究證實,當BMP4 以及WNT3A誘導PRDM1表現時,PRDM1接著會抑制SOX2的表現並因此弱化神經細胞之分化,及促使細胞分化成生殖細胞;相反的倘若於此狀況下加強SOX2之表現,即會弱化生殖細胞的分化,而神經細胞分化就會相對的增加。這些研究結果因此提供了PRDM1如何於人類發育早期調控生殖及神經細胞之機制,並證明了人類及小鼠在發育之早期,是透過不同之機轉來調控生殖細胞之分化。

這個跨領域合作,針對PRDM1的研究,不但清楚的交待在人體胚胎期,生殖細胞之所以能從全能幹細胞引導分化的來龍去脈,也發現單一關鍵蛋白分子PRDM1如何在人體發育初期,控制生殖細胞或神經細胞的發育。這個研究對於幹細胞的研究,以及PRDM1的研究,都開啟了另一條有趣的道路。 並對未來人類生殖醫學於不孕症之治療之應用提供了更多之可能性.

這篇研究論文可於以下網址閱讀:http://www.cell.com/stem-cell-reports/abstract/S2213-6711%2813%2900177-X

 

論文集