醣類是生物體中最重要的四大巨分子之一，其與細胞間的辨識、細胞分化、癌細胞增生、炎症和免疫反應等多種生物化學過程息息相關。在人體中，醣類通常連接於醣蛋白和醣脂質上，並且透過醣苷鍵由約9-10個單醣形成，以產生巨大的結構多樣性。例如，從9種人體常見的單醣，理論上即可建構出約1500萬個四醣分子。然而，以目前的技術，若要從天然物中純化分離出一種純的醣分子，不是極其困難，就是幾乎不可能的任務。所以，人工「合成」便是唯一能夠提供足量純寡醣的樣品，好讓生物學的研究得以進行的最佳途徑。然而，在傳統液相合成領域，對於每種分子，都需要個別制訂一種合成策略，因此極為耗時。為了加速醣科學領域的研究步伐，科學家們一直在開發更有效率的醣合成方法，希望能夠有更快速取得純醣分子的方法，以利科學研究。

 

 

在用於寡醣合成的快速方法中，Peter Seeberger教授於2001年首次報導利用改良的胜肽合成儀，可在固相中成功進行寡醣的快速合成，此一方式大大縮短了寡醣分子的合成時間。但是，這個方法在用於合成複雜及生物相關的醣類結構方面，被證明缺乏可行性。

在自動化概念的合成研究持續發展的過程中，另外的里程碑包括由翁啟惠院士和他的老師Whitesides博士於1982年所開發出來，用於大規模合成寡醣的「一鍋式酵素合成法」，及翁院士團隊於1999年開發出的「程式化一鍋合成法」。

「程式化一鍋合成法」是用一個電腦程式，可以根據需要，在一個存有許多化學反應規則的資料庫中，搜尋出具有確定的相對反應性值（RRV）的構建單元（Building blocks, BBL），然後排列出一個可以依序在一個容器內執行的合成策略。然而，這個原始資料庫中僅有約50個具有測量相對反應性值的構建單元，此外，由於RRV排序要求，該方法僅能合成小的寡醣。 這個電腦程式就是後來被使用於快速合成大量的寡醣分子的Optimer軟體。

 

 

本院基因體研究中心翁啟惠院士與吳宗益研究員，在和資訊科學研究所許聞廉特聘研究員的合作之下，成功地運用人工智慧(AI)與演算法(Algorithm)，把一鍋化醣分子合成的方法帶入一個新的領域。這個團隊設計出一套名為Auto-CHO的新軟體，能夠選出適用於一鍋式寡醣合成的構建單元，這個新技術將自動化合成醣分子的目標更向前邁出一大步。

在這項研究中，研究團隊將構建單元資料庫進行大幅度的改進，這裡面包括了154個經過實驗驗證RRV的構建單元和50,000個具有預測RRV的虛擬構建單元。

 

圖一、研究流程：a概念描述，醣分子合成標的輸入Auto-CHO軟體後，透過醣構建單元資料庫搜尋，軟體回傳可行的一鍋化合成方案。醣元件的RRV可以是實驗驗證的或是預測的。b細節描述，包括如何建構RRV預測模型並建立虛擬醣構建單元資料庫。

 

由於構建單元的種類眾多，以實驗一一測量其RRV非常耗時費工，研究團隊使用人工智慧學習方法，利用現有經實驗驗證的醣構建單元資料，透過特徵工程(feature engineering)，建立出最佳化的RRV預測模型。這個此模型不論在交叉驗證(cross-validation)與獨立驗證(independent test)上都有傑出的表現，同時，許多虛擬建構單元也通過實驗進一步證實。

 

 

此外，研究團隊設計了階層化拆解醣分子合成標的演算法，可將一個以一鍋化方法合成出來的醣片段作為新的醣元件，再次用於另一個一鍋化方法。團隊所開發出來的新軟體Auto-CHO，是一套視覺化操作軟體，支援Windows、macOS與Ubuntu作業系統。團隊決定公開程式的原始碼，提供科學界免費使用。

Auto-CHO把一鍋化方法用階層性的架構處理，好似提供複雜的醣分子合成工作一個可以依序調配的「食譜」一般。此外，Auto-CHO也讓使用這個軟體的化學家們，可以把使用這些虛擬醣元件的心得做回饋的功能，讓整個研究的社群都可以共襄盛舉，持續的將這個資料庫的內容作修正和增添。

 

 

研究團隊已經實際的使用這個Auto-CHO軟體所提供的合成食譜，順利地合成出四種生物學上重要的寡醣分子。

本篇論文於12月6日登上國際期刊「自然通訊」(Nature Communications)，論文標題為「Hierachical and Programmable One-Pot Synthesis of Oligosacchaides」，第一作者為本院TIGP生物資訊學程博士生鄭成偉，論文全文可於下列網址存取閱讀：https://doi.org/10.1038/s41467-018-07618-8