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就算是甲基化,也要看位置!

基因科學的發展快速,科學界已經明確的認定,DNA 的『甲基化』,是一個控制基因表現與否的重要的關鍵,所以,『甲基化』也成為基因表觀調控的重要標誌。

有很多的研究顯示,甲基化修飾會影響許多重要的生物功能,尤其是癌細胞的突變以及細胞的分化。在演化上,許多研究已經指出,DNA甲基化,會造成序列上的突變率增高。

然而,當另一批科學家,將這個現象的觀察,拉到一個更廣更長遠的角度去檢視時,這些研究卻又顯示,高度甲基化的基因的演化速率,反而比甲基化程度較低的基因來得慢。

長期鑽研於生物資訊的莊樹諄老師,決定使用資訊科學的方法,解決這個甲基化程度和演化速率之間看起來相互矛盾的結論。

研究團隊採用包含兩種不同個體的胚胎幹細胞,與其所分化出的細胞,和體細胞等六種人類細胞,上經由新世代定序取得的高解析度甲基化資料(bisulfite 與 methylC data)與轉錄資料(RNA-seq),探討DNA甲基化、表現子表現量(expression level)和表現子的演化速率的關係。

研究結果發現,其實,DNA 甲基化之於其所在基因的不同位置,會有不同的生物功能與演化特徵,團隊由程式演算歸納,所得到的具體結論包括:

(1) 基因中的第一個表現子的DNA甲基化程度和CpG雙核苷酸上的C-to-T突變率間的相關係數,比在其他位置的表現子高。

(2) 不管在任何位置,表現子的DNA甲基化程度和同義置換率(synonymous substitution rate; dS)皆呈正相關,但非同義置換率(nonsynonymous substitution rate; dN) 和DNA甲基化程度的相關係數,則在第一表現子呈正相關,而在其他位置的表現子呈負相關(圖一)。

(3) 第一個表現子的DNA甲基化程度和表現子的表現量呈負相關,但是在其他位置的表現子則呈相反的趨勢(圖一)。

(4) 第一個表現子的DNA甲基化程度和表現子甲基化程度在不同細胞間的專一性呈正相關,但在其他位置的表現子則呈負相關。

這些結果顯示了DNA甲基化在基因中不同位置的表現子上,和許多生物或演化特徵的相關性有很大的差異,因此回答了先前的演化爭論。

這個研究,將有助於對表觀調控在哺乳類的可轉譯成蛋白質的表現子(coding exons)上的瞭解,並對表觀調控對人類重大疾病的研究上提供可能的線索。

2013DNA methylation_pic
圖一、DNA甲基化程度、演化速率(dN, dS, dN/dS)、甲基化對不同細胞間的專一性(tm)、以及表現子的轉錄表現量間的相關性。綠線表示正相關,紅線表示負相關,NS表示不顯著。(A)基因中的第一個表現子;(B)基因中的非第一個表現子。

 

本研究團隊由莊樹諄老師與國家衛生院陳豐奇老師共同主持,另外還包括軟體工程師陳彥佐先生。該研究相關的論文,於2012年8月發表於PNAS期刊,同年12月被A-IMBN Research選錄報導。

莊樹諄老師表示,生物資訊是一個方興未艾的研究領域,結合科學家的創意與實驗,再加上電腦演算法處理大量資料的能力,可以在生命科學的研究上,發現單一領域難以探討的問題,並提供僅靠實驗觀察所無法達到的精準與快速的答案。這是一個IT-friendly的生資團隊,竭誠歡迎軟體工程師或對genomics、transcriptomics、epigenomics、生物資訊與演化等相關研究有興趣的人加入。詳見http://idv.sinica.edu.tw/trees/

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