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CLEC2是新冠病毒誘發血栓炎症的決定性因子

2020年起,新冠病毒(SARS-CoV-2) 肆虐於全球,長達三年的疫情已逐漸趨緩,仍有新冠肺炎(COVID-19)感染者產生嚴重的發炎反應甚至死亡,即使痊癒後亦有罹患長新冠症狀的可能性,對確診者日後的生活造成長久及嚴重的影響。

在相關的併發症中,「血栓炎症」由於會引起血液凝結的嚴重發炎反應,往往造成COVID-19病患病灶以及死亡的主要原因。研究數序顯示,COVID-19病患的器官中存在富含血小板的血塊和微血管病(小血管異常)。 此外,在急性 COVID-19 患者及長新冠患者的血漿中,仍可以測量到微凝塊的存在。然而至今,新冠病毒誘發血栓炎症的確切分子機制仍不清楚。

基因體研究中心謝世良特聘研究員研究團隊發現,大量表現在血小板以及肺泡巨噬細胞上的脾臟酪氨酸激酶 (Syk) 偶聯 C 型凝集素成員 2 (CLEC2)與SARS-CoV-2 刺突蛋白的受體結合域 (RBD)有直接的交互作用,且SARS-CoV-2在血小板的存在下會引起嗜中性白血球活化,產生聚集型(aggregated) 的嗜中性球胞外捕捉(neutrophil extracellular traps, NETs),與典型網狀結構的NETs迥然不同。除此之外,研究團隊進一步利用表現新冠病毒RBD的慢病毒(lentivirus)刺激血小板以及嗜中性白血球,證實新冠病毒是經由RBD與CLEC2結合後激活血小板進而增加NETs產生(圖一)。

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圖一:新冠病毒是經由RBD與CLEC2結合後激活血小板進而增加NETs產生

 

為了評估CLEC2的潛在治療能力,研究團隊將人類CLEC2與人類抗體FC片段重組,生產出CLEC2的基因重組蛋白 CLEC2.Fc,並施打在感染SARS-CoV-2 病毒的小鼠(AAV-hACE2感染小鼠)。研究團隊發現CLEC2基因重組蛋白能夠有效的抑制SARS-CoV-2引起之肺部及心臟的NETs,並大幅減少了小鼠的血栓炎症(圖二)。

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圖二:CLEC2.Fc抑制SARS-CoV-2感染造成的肺部NETs以及血栓

 

藉由CLEC2.Fc在體內抗炎作用的分子機轉(圖三),證實CLEC2為 SARS-CoV-2 的新型模式識別受體,CLEC2.Fc 有望作為治療SARS-CoV-2引發的血栓炎症,降低COVID-19在急性發炎後引發長新冠後遺症(post-acute sequelae of COVID-19, PASC) 的風險。

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圖三:CLEC2.Fc的體內抗炎作用:a) 阻斷 SARS-CoV-2誘導的血小板活化及巨噬細胞分泌細胞因子;b) 阻斷podoplanin引發的發炎反應。

 

本研究工作已發表在EMBO Molecular Medicine期刊,第一作者為中心博士後研究員宋佩珊博士。全文“Inhibition of SARS-CoV-2-mediated thromboinflammation by CLEC2.Fc”可於線上閱讀https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202216351

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