婦癌研究中，相對於廣為民眾熟識的乳癌與子宮頸癌，卵巢癌是較少被關注的領域。

根據2017年衛福部國健署癌症登記報告，台灣卵巢癌發生率為每10萬人口9.2人，相較於乳癌的每10萬人口78.9人，卵巢癌並不是那麼盛行，但其致死率卻相當的高。一般來說，乳癌五年存活率達到90%以上，而根據2020年世界卵巢癌聯盟(The World Ovarian Cancer Coalition)公布的數據指出，卵巢癌五年存活率僅有48.6%，在婦癌死亡率中名列前茅。由於卵巢癌初期症狀不明確，發現時往往已經擴散或進展到晚期。此外，卵巢癌的組織型(histotype)眾多，隨著地域人種而有所不同，各個組織型在基因的表現及突變上也亦屬紛雜，這難上加難的困境，使得無論在臨床治療或科學研究上，皆缺乏突破性的發現。

在卵巢癌眾多的組織型中，高惡性度漿液性癌(High Grade Serous Ovarian Carcinoma, HGSOC)所占比例最高，以全球來說，約占70-75%；其次是亮細胞癌(Ovarian Clear Cell Carcinoma, OCCC；10-25%)。亞洲與全球趨勢迥異，HGSOC的比例偏低，約落在30-50%，反而是OCCC逐年上升(在台灣，OCCC占比約19%)，並有年輕化的趨勢。

p53是非常重要的抗癌基因，具有抑制細胞增生及維持遺傳物質完整性的功能，半數以上的癌症都有p53的突變，使其失去抑癌功能，而卵巢癌也不例外，特別是HGSOC，p53突變的比例高達95%。有趣的是，OCCC恰巧相反，80%以上的OCCC保留了野生型(Wild type, WT) p53。

在OCCC的p53雖然沒有突變，但癌細胞卻依然增生惡化，而且到癌症晚期，WT p53的卵巢癌比p53突變的其他卵巢癌預後更差。然而，究竟是甚麼原因，讓具有WT p53的卵巢癌細胞能夠規避其抗癌功能，並進一步的生長與惡化呢？答案似乎就在MEX3A這個關鍵的致癌因子上。

基因體研究中心黃雯華老師研究團隊發現MEX3A對卵巢癌細胞的存活相當重要。在進一步研究中更發現，MEX3A能抑制抗癌基因p53所調控的鐵依賴型細胞死亡途徑(ferroptosis)，讓癌細胞當死而不死，進而加速了腫瘤的生成。這項研究成果近期已經發表在「Cancer Research」期刊。

黃雯華老師表示，「我們發現MEX3A控制細胞內活性氧自由基(ROS)的濃度並抑制細胞死亡，在 OCCC 細胞的致癌能力扮演著相當重要的角色。」

MEX3A表現量增加會促進OCCC細胞增生和形成群落的能力(clonogenic ability)。相反地，如果MEX3A的表現量降低，OCCC的細胞生存和增殖能力則會被抑制。在植入人類卵巢癌細胞的小鼠實驗中，有表現MEX3A的癌細胞會快速生長，造成小鼠加速死亡，而抑制MEX3A表現則會抑制腫瘤生長，並增加小鼠存活的時間。研究團隊深入研究後發現，MEX3A之所以能有如此重要的致癌能力，是因為它能促使p53蛋白降解而抑制p53所調控的鐵依賴型細胞死亡(Ferroptosis)。

 

降低MEX3A表現會抑制卵巢腫瘤生長；相反的，MEX3A表現量增高則會促使腫瘤生長。

 

過去在卵巢癌的研究中，如何讓有WT p53表現的癌細胞能保持p53的低表現量並規避p53的抑癌功能，尚沒有一個很清楚的答案。黃雯華老師團隊的研究成果，提供了一個新穎的調節機制作為解釋：MEX3A藉由泛素化降解p53蛋白質，降解的p53蛋白質失去了原先的功能，原該一手促成的鐵依賴型細胞死亡模式也因而被終止。因此讓癌細胞逃離走向鐵依賴型死亡的命運，最終促成了腫瘤的生長。

這些研究成果讓我們更了解卵巢腫瘤發生的機制，並提供了一個治療WT p53卵巢癌的新穎治療標的－MEX3A。

 

MEX3A藉由泛素化降解p53蛋白質，抑制了p53介導的鐵依賴型細胞死亡，讓癌細胞逃離走向死亡的命運，而促成腫瘤生長。

 

本研究的共同第一作者為王承凱博士、陳子柔研究助理、陳吟詩博士生(中研院國際研究生TIGP-MCB)、張芳珮博士與Samyuktha Sridharan研究助理。其他貢獻者有鄭力慈研究助理、中研院分生所余承欣研究助技師、台北榮民總醫院婦女醫學部張燕後醫師與陳怡仁主任。

論文全文「MEX3A mediates p53 degradation to suppress ferroptosis and facilitate ovarian cancer tumorigenesis」可在線上閱讀：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1159