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馬徹實驗室發表細菌轉醣酶的完整解剖圖

細菌的細胞壁上肽聚醣(peptidoglycan)是細菌用來保護自己的天然屏障,肽聚醣是由細菌表面的轉胜肽酶(transpeptidase)與轉醣酶(transglycosylase)所合成,所以用來抑制這兩個酵素的物質即可以用來抑制細菌的生長。長久以來許多抗生素被開發用來對抗轉胜肽酶的功能,以希望可以達到抑制細菌生長的目的;但是細菌在轉胜肽酶上發展出可以對抗抗生素的機制,例如革蘭氏陽性細菌,methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 與 vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) 造成的急迫性的感染。所以針對抑制轉胜肽酶的抗生素因此遇到開發上的困難。然而細菌的細胞壁合成時所需要的另一個酵素,轉醣酶,因為其比較少曝露在抗生素的處理之下,所以目前在大部分的細菌中,包含抗藥性的革蘭氏陽性細菌(例如:MRSA與VRE)與近年來報導的一些難以處理的抗藥性革蘭氏陰性細菌(例如:Acinetobacter baumannii、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae與Pseudomonas aeruginosa) 與 Mycobacterium tuberculosis,其中轉醣酶的酵素活性區域在一級結構序列上都維持相似沒有突變的狀態,這也使得轉醣酶變成目前設計與開發抗生素的新標的。

在中央研究院基因體研究中心的研究團隊,以金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 的轉醣酶與其受質類似物(lipid II analog)為研究的對象,利用X-ray繞射的方法,解析構築出轉醣酶與其受質(lipid II analog)的複合結構,此結構不但清楚的解釋轉醣作用的機制,更提供了新的抗生素設計依據。

在本研究中,研究團隊提出高解析度的轉醣酶(TG)與其受質(lipid II analog)結構模型,清楚的解釋了轉醣酶(TG)如何使用其受質(lipid II),並且將其聚合成較大的受質分子(lipid IV) (Fig. 1)。 

Transglycosylase-Fig1
                                        Figure 1

在轉醣酶與其受質(lipid II analog)的結構模型中,我們利用原子等級的結構解析度,來清楚的解釋細菌合成肽聚醣的關鍵步驟。更提供了新型抗生素設計的依據。日後,科學家可以再深入的探討細菌細胞壁轉醣酶作用機制,也可以依這個結構做為新藥開發的藍圖。此次的研究,由翁啟惠院長及馬徹博士所共同指導,已於4月9日發表刊登於美國國家科學院期刊,博士生黃佳瑩為第一作者。

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