治療胰臟癌棘手的難題之一，就是確診時通常癌細胞已經轉移了！中研院基因體中心李文華研究團隊持續鑽研，不但確認IL-17RB對於胰臟癌的轉移有至關重要的作用，並循線摸索出更清楚的癌化訊息傳遞機制，他們打造出胜肽藥物，專一的阻斷致癌訊息傳遞，抑制癌細胞的生長和轉移，從動物實驗上，獲得顯著的成效，可以有效延長罹胰臟癌小鼠的壽命，而且不會影響正常的免疫反應，證實出這個線索可以提供抑制胰臟癌轉移的最佳解決方案。

受體(receptor)是一種蛋白質分子，通常存在酵素分子的表面，可以和相對應的配體(ligand)結合。受體和配體之間存在高度的專一性，就像鎖頭和鑰匙一樣。IL-17RB是在細胞膜上出現的受體，如果出現其配體IL-17B，如同以鑰匙解鎖，解鎖之後就會觸發一串反應訊息的傳遞。

研究團隊於2015年已發表研究成果顯示，IL-17RB很特別的大量出現在胰臟癌細胞的表面，因此，被配體IL-17B找到而產生反應的機會也大。團隊成員之一，鑽研胰臟癌多年的基因體中心助理研究員胡春美老師表示，一旦配體IL-17B和細胞膜上的受體IL-17RB兩者結合，就會開啟一連串的反應，活化癌細胞，加速胰臟癌細胞轉移的現象。

當時，他們發展出針對IL-17RB的抗體，用來阻擋IL-17RB與其配體IL-17B的結合，在小鼠的動物實驗上，獲得了相當卓著的成效。相較於染病卻未經治療的小鼠，經過抗體治療的小鼠壽命延長了一倍。

然而，再進一步的研究發現，IL-17RB雖然大量出現在胰臟癌細胞上，但是在其他正常免疫輔助型T細胞(Th2)上也有它的蹤跡。而且在正常細胞上的IL-17RB，是具有正向作用的。

長期以來一直是團隊成員，本文第一作者，目前任教於中國醫藥大學的吳恒祥教授表示，研究顯示，IL-17RA、IL17-RB、IL-17RE等等，是同一個IL-17類型的受體分子，在正常的Th2細胞上，如果IL-17RB與同家族的IL-17RA結合，所產生的型態叫做「異質雙聚體」，這個狀態產生的鎖頭，可以用IL-17E這把鑰匙開啟，然後啟動Th2免疫反應的訊息傳遞。如果缺乏IL-17RB，會阻斷其訊息傳遞，導致免疫反應不平衡。這一點可以從IL-17RB基因剃除小鼠容易被微生物感染，產生腹膜炎得到印證。

所以，IL-17RB的存在是必要的，團隊要找到的解方，應該是保存IL-17RB，既要它繼續在人體的免疫系統中擔任要角，又不能讓它在胰臟癌上發生作用，這，有點難！

多年來的反覆驗證，他們發現，原來，「量」的多寡是關鍵。吳教授解釋，在正常免疫細胞中，IL-17RB會和IL-17RA結合，形成異質雙聚體後，發揮免疫的作用；然而，在胰臟癌細胞的表面上，IL-17RB大量的表現，所以，IL-17RB更傾向於和另一個IL-17RB結合，於是，形成的型態是一種「同質雙聚體」。

在癌細胞膜表面，受體IL-17RB大量出現，因此配體IL-17B結合後會形成同質雙聚體，同質雙聚體找到後，就會在細胞內部召喚激酶MLK4，啟動致癌訊號，催化癌細胞增生及移轉。

 

這個IL-17RB的同質雙聚體，所需要的鑰匙是IL-17B。一旦開啟，就會召喚激酶MLK4前來結合，讓IL-17RB酪氨酸447的位置發生磷酸化，接下來，一連串下游致癌的訊號被一個接一個地喚醒，最後，促使癌細胞產生轉移的能力。

在他們一貫的研究中發現，在胰腺癌預後較差的病患的細胞中，酪氨酸447磷酸化的IL-17RB含量的確較高。

團隊這次的研究把這個機制一氣呵成的解釋出來，研究顯示，酪氨酸447磷酸化的IL-17RB，募集了泛素連接酶TRIM56。TRIM56在IL-17RB的K470上添加了K63連接的泛素鏈，從而進一步與Act1和其他因子相連接，接續傳播下游致癌信號。

他們也設計出一個多胜肽分子，可以用來阻斷MLK4與IL-17RB的結合，讓癌化訊息在此終結，無法繼續向下召喚癌化因子的聚集。經過動物模型證實，這條路，確實可以專一性的抑制腫瘤細胞中IL-17RB所導致的癌細胞轉移，也不會影響到IL-17RB在其他細胞的正常免疫反應。罹患胰臟癌小鼠若施打這個胜肽藥物，小鼠的癌細胞轉移至肝臟與肺臟的機率大幅下降，也可有效延長罹胰臟癌小鼠的壽命。

此圖左半邊為正常免疫輔助型T細胞 (Th2)，受體IL-17RB在此可以傳遞免疫反應訊號；此圖右半邊為癌細胞，IL-17RB在癌細胞上反而會召喚激酶MLK4，啟動致癌訊號。研究團隊合成出的多胜肽分子，可與激酶MLK4競爭，並且取代它與IL-17RB結合，藉此阻斷癌化訊息傳遞。

 

研究團隊表示，現在終於找出一條無懈可擊的路，有機會防止胰臟癌細胞擴散轉移的現象並且降低副作用，接下來，他們會朝開發更穩定的小分子藥物作為治療的用途。

針對胰臟癌的療法，這個研究提供了一盞明燈與更具體的發展前景！

胰臟癌研究團隊成員由中央研究基因體中心 （李文華院士、胡春美助研究員和沈家寧副研究員），中國醫藥大學（吳恆祥教授）和台大醫院醫師群（田郁文醫師、張毓廷醫師、章明珠醫師和鄭永銘醫師）組成。

這個研究的相關論文『Elucidating the Proximal Mechanistic Key Steps of IL-17 Recetor B Oncogenic Signaling for Targeted Therapy of Pancreatic Cancer』可以在Science Translational Medicine期刊網頁閱讀：https://stm.sciencemag.org/content/13/583/eabc2823