Language

Blimp-1 是皮膚免疫的檢查哨

LinStudent林國儀老師(右)與博士班學生江明峰(左)

Blimp-1 是一個轉錄抑制因子,它會抑制許多基因的轉錄,進而使這些基因無法表達。現在許多種免疫細胞中已被證實,Blimp-1扮演調控免疫功能的關鍵角色,包含在B細胞分化成可生產抗體的漿細胞時,Blimp-1是扮演促進漿細胞分化與促進產生抗體的角色。基因體研究中心林國儀老師專注於Blimp-1的研究多年,2012年曾發表研究成果,揭露Blimp-1具有小泛素修飾 (SUMOylation),對在漿細胞分化和抗體產生都有關鍵影響力。

國防醫學院生命科學研究所博士班學生江明峰在林國儀老師的指導下,研究Blimp-1蛋白在皮膚細胞的角色,結果發現Blimp-1可以調控表皮細胞的免疫反應,進而抑制皮膚炎的發生;這個研究成果已發表在四月份的PNAS期刊

這個研究是首次發現Blimp-1在表皮細胞中也具有調控免疫反應的功能,受到免疫學研究領域的高度重視,分別被引述於五月份的Nature Reviews Immunology的摘要報導,及六月份的Nature Immunology的摘要報導。

一般來說,大家將皮膚當作是一個屏障,就像是城牆碉堡,可以保護人體並隔絕外來物的入侵;其實,皮膚不只是一個簡單的屏障,皮膚也具有免疫的功能,在受到傷害時可以活化免疫細胞,進而抵抗外來病菌的入侵。一般的狀況下,當病菌被清除或者傷口已經復原後,免疫反應就會回復到不活化的狀態,不過,有時候免疫反應會失控,持續活化之下,就會造成惱人的皮膚炎,例如『濕疹』。

免疫系統就好似國防系統,負責保護人體免於受病源體的侵入;一旦有外敵,有不同的軍種體系會在適當的時間、地點,發啟保衛戰。但是,如果免疫反應無法被控制,就像飛彈失去準頭,也會傷害到人體的正常器官。

為了要瞭解Bimp-1在皮膚這個保護系統內,是否也扮演關鍵性的角色,林國儀老師與台大醫院皮膚科合作,取得了皮膚病人的檢體作分析,使用染色法檢視發現,有十幾個濕疹患者的皮膚切片樣本的表皮細胞增厚,而Blimp-1的蹤跡極微。這個觀察十分有趣;然而,Blimp-1表現的下降與皮膚炎的關係,是因?果?還是巧合?

mouse-Lin為了要解開這個謎,團隊選擇用小黑鼠當作實驗的對象。首先,他們以基因工程的方法,將實驗鼠皮膚細胞內的Blimp-1基因剔除,但仍然保有老鼠體內其它細胞內的Blimp-1 基因。經過約三個月的時間,基因剔除的老鼠的頸部開始掉毛,直到七個月時,會有明顯的潰瘍的傷口。進一步分析其頸部附近的皮膚細胞,發現在尚未產生傷口之前,Blimp-1剔除鼠不但有表皮細胞增厚的現象,也有其它免疫細胞的浸潤

是什麼因子召集並活化這些免疫細胞?老鼠頸部的皮膚有什麼不同?研究團隊進而與本院生醫所所長劉扶東院士合作,決定用物理性的刺激,看看實驗鼠其他部位的皮膚是否也異常。研究人員發現、在施予老鼠模擬性的物理刺激後、皮膚細胞內沒有Blimp-1的老鼠的其他部位皮膚內,也明顯開始出現較多的免疫細胞浸潤。另外,他們又用有機分子塗在實驗鼠的耳朵皮膚來誘發發炎,同樣的,沒有Blimp-1的老鼠耳朵皮膚內,明顯開始出現較多的免疫細胞。physiological-stateBlimp-1執行檢查哨的任務,發動正常的免疫行動

至此,研究團隊推論,Blimp-1失蹤會導致皮膚容易進入全面戒備的緊急狀態,引發免疫大軍的出動。於是,再針對這些浸潤的免疫細胞做分析。結果發現,這些免疫細胞大多是與發炎相關的嗜中性白血球 (neutrophils) 和巨噬細胞(macrophages)。進一步的進行分子機制研究分析,研究團隊發現Blimp-1就好像是一個檢查哨,會檢查並決定是否需要出動免疫大軍,在Blimp-1失蹤時、兩名調控細胞激素表現(cytokine)的轉錄因子,Fos 和 Fra-1,好似傳令大將,會增強表現並下達進攻命令,由皮膚釋出細胞激素為警報訊號,召集免疫大軍,如嗜中性白血球和巨噬細胞,展開浸潤皮膚的殲滅任務。

inflammationBlimp-1失蹤,導致持續的免疫反應,造成發炎然而,當Blimp-1這個檢查哨長期不存在時,兩個傳令大將Fos 和 Fra-1會持續下令,召來大批免疫軍隊,造成不正常的發炎反應與皮膚的病變,反而帶來災害!這有可能就是造成濕疹的一個原因。 林國儀老師表示,許多皮膚發炎的問題來自於個體免疫系統的缺憾,希望此研究成果能夠提供科學界與醫界更多的線索,期待能早日追查出造成皮膚發炎疾病的分子機制,以及找出補救的方法,為人類健康尋求福祉。

最新消息

  • 精準化學修飾新篇章 從天然物啟發到高效罕病藥物開發 +

    Read More
  • 硫酸雙醣分子可修復蛋白質增益毒性 漸凍人治療新思路 +

    Read More
  • 揭開致癌KRAS基因驅動胰臟癌前病變的神秘面紗 +

    Read More
  • 寡醣作用機制現形,癌症疫苗設計新契機 +

    Read More
  • CLEC2是新冠病毒誘發血栓炎症的決定性因子 +

    Read More
  • 1
  • 2