細菌產生抗藥性的問題，已經對醫藥界造成近乎束手無策的恐慌。雖說超級細菌的造成起於抗生素的濫用，但是，為了救命，新的抗生素的誕生，不但不能避免，而且迫在眉睫。
本中心助研究員李宗璘博士所領導的研究團隊，在研究抗藥性的機制與尋找解藥上，長期注入心力。四月十日，他們的研究成果，於國際知名期刊「自然化學生物」(Nature Chemical Biology)的網頁發表。該論文的相關報導，旋及於次日在The Scientist 雜誌刊出。
李老師表示，這個研究的重點，在於他們使用一個異於一般有機化學製藥的新方法，在探討既有取自於天然產物 的抗生素A40926之過程中，發現了一個見缝插針的機會，然後，運用其化學特性，在這個時機，用各式的水溶化合物，修改酵素，製造出有潛力發展成新抗生素的標的物。這些新的化合物，是由修改既有的抗生素Teicoplanin而來，根據研究團隊的判斷，抗生素的衍生物，應該在藥效上有突破但不至於有其它 太大的反效果。
果然，用實驗所製出的化合物，與目前醫院內保留用於最後一道防線的『萬古黴素』或『Teicoplanin』，各自針對5種細菌株，包括已產生抗藥性的菌株，作體外實驗的比較。結果顯示，有一種化合物具有百倍以上的殺菌效果。用小鼠進一步的驗證，也顯示治療效果遠超過現有的抗生素。
這個研究是針對醣胜肽抗生素生合成進行的研究。利用X光蛋白質結晶學與生物化學的方法，解析出參與抗生素A40926生合成酵素Dbv29之蛋白質結構，以及其催化作用機制。
研究團隊表示，Dbv29為六碳糖氧化酶(hexose oxidase)，可將抗生素teicoplanin上的醯基葡萄糖胺(n-acyl glucosamine)氧化成為醯基葡萄糖醛酸(n-acyl glucuronic acid)，酵素係經由一對酪胺酸(tyrosine)活性基團 Y165/Y473結合輔酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)來進行催化反應。
在Dbv29與teicoplanin複合體之蛋白質晶體結構中發現，teicoplanin的雙醇中間產物(diol intermediate)。研究團隊根據這個發現，決定利用『醛』活潑性質的特性，在這個中間產物加上其它的親水性的化學成份。因此，他們闡釋出酵素作用機制，進而利用酵素反應及還原胺化(reductive amination)的方法產生各種不同結構的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌測試中發現，部分的衍生物對於具有抗藥性的腸球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin與teicoplanin表現出更好的抑菌效果。
李宗璘老師表示，抗藥性問題解決的鑽研，是他身為科學家的一種捨我其誰的原動力所推動的。接下來，仍有漫長的新藥研發之路。但是，從酵素的修飾找出另一條解決困境的道路，對於關注相關議題的人而言，都是一個振奮人心的事。
本篇論文第一作者為本院國際研究生(TIGP)化學生物與分子生物物理學程(CBMB)博士生劉祐禎，論文標題為: 「Interception of teicoplanin oxidation intermediates yields new antimicrobial scaffolds」。此研究工作由中央研究院基因體研究中心、行政院國家科學委員會與國家同步輻射中心共同支持完成。
A-IMBN RESEARCH Highlights:
" Building a better germ-killer" May 18, 2011