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醣分子抗癌疫苗及測癌晶片,針對癌症幹細胞發表最新突破

CFG俗話說『斬草不除根,春風吹又生』,癌症治療的困難點,就在於治療之後,癌細胞仍會復發、也可能轉移。科學界近年來的研究顯示,癌症細胞中也有幹細胞的存在。這些癌症幹細胞具有自力更生與分化新細胞的特殊能力,因此可能是癌症生長的源頭。此外,癌症幹細胞似乎具有轉移的特性,也能頑強對抗化學藥物與放射線的治療。因此,以癌症幹細胞為治療的主要標的,就成為最新的研究趨勢。2003年Michael Clarke (現為史丹佛大學教授) 發現乳癌幹細胞後,科學家即積極尋找幹細胞之新標的,希望能藉此開發出根治乳癌的新藥。

本院基因體中心也積極投入研究,並針對乳癌細胞表面上一種名為『Globo H』之多醣抗原物質作多方的研究,在陳鈴津副主任及翁啟惠院長主持下,最近多有突破,接連在美國國家科學院期刊( Online Early Edition of PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ) 發表。

Globo H為乳癌組織中表現特多的六分子醣脂質,已知存在於卵巢癌、攝護腺癌、乳癌、大腸癌、胰腺癌、及肺癌等癌細胞表面。目前已有以Globo H做為對象所開發出的乳癌治療性疫苗(註),可刺激患者免疫系統產生針對Globo H的抗體反應,利用自體的免疫力量消滅癌細胞。雖該疫苗仍處於臨床實驗期,然多種跡象顯示,Golbo H可成為乳癌治療研究的關鍵目標。然而,到底Globo H是不是也存在於乳癌幹細胞呢?如果答案是肯定的,則Globo H於乳癌相關的研究意義會更加顯著。

因此,在陳鈴津副主任及幹細胞實驗室負責人游正博特聘研究員的合作下,展開Globo H於癌症幹細胞的探討。由三軍總醫院外科部俞志誠醫師總共取得來自53位乳癌病患的癌細胞,以流式細胞儀技術,針對Globo H以及其五分子前趨醣脂質Gb5(又稱SSEA3)在乳癌幹細胞表面的表現作分析。結果,領先全球,團隊證實Globo H以及Gb5都會表現在乳癌幹細胞的表面。研究報告顯示,以量而言,Globo H在一般乳癌細胞的表現率達61% ,於癌幹細胞為20%;Gb5在一般乳癌細胞的表現率達77.5%,而於乳癌幹細胞則為62.5%。

在此之前,Gb5僅為幹細胞研究領域內所知的一個人類胚胎幹細胞的標記,基本上出現於受精卵發育初期的短暫時間內;團隊也將Gb5納入測驗,結果證實Globo H與Gb5均存在於一般乳癌細胞及乳癌幹細胞。不但如此,又因為結果發現Gb5的表現率較Globo H更多,而在正常細胞組織中,Gb5的表現只侷限於免疫作用不易達到的少數上皮細胞,其分佈與Globo H相似。因此,Gb5將可以成為另一個治療乳癌的研究目標。這個創新的發現是乳癌幹細胞研究界的重大突破。

藍色為乳癌幹細胞,綠色為一般乳癌細胞,一般乳癌細胞呈現Globo H 陽性比例及表現強度皆高於乳癌幹細胞
藍色為乳癌幹細胞,綠色為一般乳癌細胞,一般乳癌細胞呈現Globo H 陽性比例及表現強度皆高於乳癌幹細胞

此外,這個研究並進一步的首次證實,Globo H在乳癌細胞中的生合成,是透過岩藻醣轉化酶(fucosyltransfease)1及2。透過幹細胞實驗室所建立的小鼠動物研究模式,他們將病人的乳癌細胞移植到小鼠身上,進一步分離乳癌幹細胞。結果,發現乳癌幹細胞所表現的岩藻醣轉化酶2,明顯低於一般癌細胞。由此,也解釋了Globo H在乳癌幹細胞的表現,較於一般癌細胞內為低的現象。

IMG_0032_1024透過動物實驗,研究人員將Globo H疫苗,加上一種取自天然海綿的醣脂質α-galatosylceramide 為佐劑,一起施打小鼠後,發現能夠誘發小鼠同時產生可辨識Globo H以及Gb5的抗體。這個結果顯示,該Globo H疫苗針對乳癌細胞或乳癌幹細胞均可達到免疫的作用。此外,在使用Globo H 疫苗時加入佐劑 α-galatosylceramide ,更似如虎添翼,分析所產生的針對Globo H與 Gb5的抗體量較未使用佐劑組有顯著的增加。因此,研究小組不但驗證該疫苗可誘發針對乳癌細胞及乳癌幹細胞的免疫效力,更找到引用佐劑加強該乳癌免疫療法的潛力。陳鈴津表示,這一連串的發現,將可協助研究小組設計出更新更有效力的下一代抗乳癌疫苗。 尤其在乳癌幹細胞及Gb5的發現之後,他們對於尋找可能根治抗乳癌的藥物,就更加期待了。

在另一方面,研究團隊更以乳癌病患的血液,針對Globo H及其類似物,進行生物晶片的研究。目標在於用晶片上的多醣分子測驗檢體血清中是否含有Globo H的抗體。因為,如果患者體內有乳癌細胞或乳癌幹細胞,則患者就會產生較一般健康者為高的Globo H抗體。實驗結果證實,只要血液內有極微量的抗體(以atto-mole濃度單位計,即10-18莫耳),該晶片都能檢測出來。翁啟惠院長表示,該醣晶片將來可以在進行Globo H乳癌疫苗的臨床實驗時,用來測試接受治療後病患所產生的自體免疫反應的效果。

參與乳癌幹細胞研究的第一作者為張文瑋與李建興博士後研究員。醣晶片的研究由吳宗益助研究員共同主導,其他參與成員包括陳鈴津特聘研究員及俞志誠醫師、第一作者為研究生王正琪女士。

由左至右為:吳宗益博士, 游正博博士, 陳鈴津博士, 張文瑋博士
由左至右為:吳宗益博士, 游正博博士, 陳鈴津博士, 張文瑋博士

註:

Globo H乳癌疫苗已經由翁院長之「一鍋法」成功合成,並在第一期臨床試驗得到良好的免疫反應,將由國內的藥廠引進,繼續作第二期之後的各項臨床試驗。

兩篇刊於PNAS的論文:
Expression of Globo H and SSEA3 in breast cancer stem cells and the involvement of fucosyl transferases 1 and 2 in Globo H synthesis. [Abstract]

Glycan microarray of Globo H and related structures for quantitative analysis of breast cancer. [Abstract]

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