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基因體研究中心基因調控新發現

生物體之所以具有複雜的器官與功能,端賴細胞核中攜帶遺傳密碼的DNA在個體成長的關鍵時刻被轉錄為RNA,RNA再被轉譯為角色各異的蛋白質,執行生物體各功能。然而,人類基因序列已全數解出,生命密碼之謎卻更為複雜難懂!人類與黑猩猩基因序列之相似度居然接近百分之九十九!在這後基因體時代(Post-Genomic Era),科學家逐漸明白,欲解開生命之謎,僅瞭解DNA帶有何種序列並非關鍵-關鍵在於如何調控DNA進行轉錄!近年研究指出,包裹DNA成串珠狀結構的組蛋白(Histone proteins)對於調控DNA轉錄具舉足輕重的地位。這些組蛋白所纏繞的DNA受到特定刺激時將舒展開來,進行轉錄。如果舒展開來的時機有誤,細胞可能走向無法控制的分裂之路,產生癌變。

本院基因體研究中心功能基因研究群於近日發表的一篇論文受到『自然期刊』之系列期刊『結構與分子生物學』(Nature Structural and Molecular Biology) 的關注,特別於2月12日在其網站首頁搶先報導。該研究主要發現一種可修飾細胞組蛋白的RBP2酵素可辨認特殊基因序列。

組蛋白所纏繞的DNA之所以能夠舒展開來,主要因為組蛋白本身的化學結構有所改變。1964年,科學家已發現組蛋白可以被插上乙醯基或甲基(–CH3)並影響DNA轉錄。細胞核內有許許多多組蛋白酵素,伺機尋找可依附修飾的組蛋白。1996年,加減乙醯基的酵素陸續被發現,然而直到最近幾年科學家才真正找出加減甲基的酵素。2007年,基因體研究中心特聘研究員蔡明道博士所領導的團隊,以及世界其他數個實驗室,首度找到能夠將三個甲基從組蛋白踢除的酵素。這個發現證明組蛋白上的三個甲基並非細胞中不可磨滅的永久標記。

本次被『自然-結構與分子生物學』網頁列為重大發現的研究,則是蔡明道教授與基因體中心助研究員阮麗蓉博士的合作成果。研究群發現,特殊基因序列『CCGCCC 』是專門指引組蛋白去甲基酵素RBP2的訊號。研究群並發現,RBP2蛋白質含有一段稱為ARID的區域,可與DNA結合。阮麗蓉博士實驗室建構去除ARID的RBP2,發現這種RBP2完全無法將甲基從組蛋白移除。本院基因體研究中心副技師吳盈達博士將 ARID與隨機合成的DNA片段混合,尋找能夠與ARID作用的特殊DNA片段,發現幾乎所有找到的DNA片段都含有CCGCCC這個特殊序列!

蔡明道教授實驗室進而於試管外確定純化的ARID的確可與此DNA序列結合,並利用核磁共振技術(NMR)建立ARID的立體結構,從中找出與DNA結合的4個重要胺基酸。阮麗蓉博士實驗室進一步證實,RBP2若失去這四個重要氨基酸,即無法調控DNA轉錄。研究群推論,失去這四個重要氨基酸的RBP2無法辨認CCGCCC並與之結合,因此失去調控DNA轉錄的功能。

『組蛋白修飾酵素發現至今已有上百種,但可以直接辨認DNA序列並與DNA結合的例子極少,』蔡明道教授表示,『我們是第一個找出吸引RBP2的關鍵DNA序列,並且解出DNA結合區域立體結構的團隊!這是我們的發現受自然系列期刊重視的原因之一。』

蔡明道博士(左)與阮麗蓉博士(右)
蔡明道博士(左)與阮麗蓉博士(右)
這個研究是由蔡明道特聘研究員與阮麗蓉助研究員共同主持。阮麗蓉博士研究組蛋白修飾多年,蔡明道教授則是結構生物學家,主要研究蛋白質體學,並身兼本院基因體研究中心『功能基因體學』研究專題執行長及本院生物化學研究所代理所長數職。該研究團隊還包括基因體研究中心副技師吳盈達博士、陽明大學生化所博士班研究生鄧宇晴、以及美國俄亥俄州立大學博士班研究生涂聖江。

阮麗蓉博士表示,本研究過程讓她體會跨領域合作研究的優勢。專長分子生物學,阮博士於2006年加入基因體研究中心之初,即思考或許可以嘗試運用『化學結構技術』及『核磁共振分析』。她說,『這個事實來得比我想像的快了許多,並且成果令人興奮!能夠和頂尖的結構生物學家合作,實在非常幸運!』

更讓研究團隊振奮的是,阮麗蓉博士實驗室發現,許多癌細胞表現過量的RBP2,國人肺癌組織也的確有此現象。阮博士表示,如果進一步實驗證實RBP2的確是致癌因子,研究群將尋找RBP2抑制劑,開發新型抗癌藥物。

參考網站:
http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.1400.html

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