功能基因體研究群發現關鍵酵素,可解決抗生素失效困境

IMG 0151_s李宗璘博士(右)『抗生素』是近代醫學用於治療細菌感染的藥品。當病人有細菌感染的現象時,一般醫生會從盤尼西林或青黴素等第一線抗生素開始用藥,若病患無反應再換更強的藥物,目前最後所能用的重藥就是『萬古黴素』。

然而,物競天擇的角力不斷的 在細菌與人類間進行,例如,『金黃色葡萄球菌』是一種在一般人體內都存在的『陽性細菌』,平日與宿主相安無事,但是一旦宿主有表皮破裂、發炎、或抵抗力弱 時,它就開始伺機而動而進行繁殖;若不及時治療,可能在短期內致命。目前全球醫療衛生組織共同的恐懼就是,倘若『金黃色葡萄球菌』都產生對『萬古黴素』的 抗藥性時,尚無完全遞補的替代藥物,則無異於人類對細菌舉白旗投降。因此,科學家及各大藥廠無不戮力於新一代抗生素的研發。

『萬古黴素』(vancomycin)為目前可合法使用的最後一線『醣胜肽類抗生素』,用來治療嚴重的革蘭氏陽性菌感染(即『陽性細菌』)。『萬古黴素』是用土壤 內所存在的一種細菌分泌物所培養出來的,目前以靜脈注射為用藥方式。『陽性細菌』的特點在於其細胞璧含有多量的『胜肽醣』,好似一層堅固的保護牆。『萬古 黴素』的作用在於抑制陽性細菌『胜肽醣』的生成,使之因缺乏保護而破壞衰竭。

基因體中心的『功能基因研究組』由蔡明道特聘研究員所領導,專注於從基因密碼內尋找生物機制的真相,然後用於解決相關的醫學藥理問題。研究人員首先用一個 『萬古黴素』的類似物A40926(代號),著手研究專門生產A40926的相對應基因群;進而了解該基因群中每一個基因產物的生化、生理功能,分辨出整 個A40926構造內有抑制作用的區塊及可以改造構型而增進其藥性的區塊,以改良該抗生素基因的方式作新型抗生素的研發。他們的研究策略在於以基因改良方 式,拓展酵素的功能,使其能改造抗生素的分子構型並且增進其藥效活性。

dbv29電腦模擬之dbv29結構(包含受質、輔脢)歷時兩年多,他們陸續發現影 響其活性的三種同源蛋白 (亦即蛋白序列都相似的蛋白質體),分屬兩種酵素(分別為『脫乙醯基酶』及『胸腺嘧啶核醣核苷酸轉移酶』)。這兩類酵素以前沒有人知道它們的作用為何,而 這個研究發現這兩類序列相似度極高的蛋白質體,功能卻可以截然不同。從而揭開這兩類同源酵素之謎,也找出其結構功能上關聯性的根本。

該團隊最近又有突破,再度找 出一種不屬於醣胜肽醣基氧化酶的關鍵酵素,該酵素可產生氧化作用,成為一種糖酸衍生物,進而變成嶄新的醣胜肽類抗生素,朝研發新型抗生素的目標又邁進一大 步。這個新出爐的研發成果獲得美國化學學會的旗艦期刊JACS (Journal of the American Chemical Society )所肯定,已於網路發佈,並將於近期內刊出。

該研究的主要成員,基因體研究中心的助研究員李宗璘博士表示,『這一系列的研究,不僅揭開胜肽醣類抗生素的組合密碼,更勾畫出以基因工程法改造抗生素的製程雛型,若在這個基礎研究的基礎上繼續努力,開發新型抗生素的希望應該很大』。

該研究團隊,由中研院基因體研究中心、生化所、以及來自海洋大學、台灣大學、清華大學等的研究人員所合作的成果。


A40926醯基葡萄糖酸生合成路徑

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