TDP-43 是讓阿茲海默症加速惡化的幫手

阿茲海默症是最常見的失智症,失智症並不屬於正常的老化現象,而是一種大腦疾病。其症狀不僅是記憶力減退,還會影響其他認知功能,包括語言、空間感等各方面的退化,嚴重程度足以干擾日常生活。

基因體中心副研究員陳韻如老師率領的研究團隊,多年來持續專注在腦神經退化疾病的研究。2014年發現TDP-43蛋白沉澱、所造成的TDP-43蛋白球狀多聚體,會對神經產生毒性,是導致漸凍症以及額顳葉退化症的關鍵之後,研究團隊逐步將研究觸角延伸至讓人聞之色變的阿茲海默症,並在近日獲得重大的進展,他們發現TDP-43蛋白同樣牽動阿茲海默的致病機制,錯誤折疊的TDP-43蛋白會讓老鼠因腦力退化,迷失在迷宮裡。

這項研究成果即將發表在國際重要期刊《自然通訊》(Nature Communications)。陳韻如老師表示,研究團隊長期追蹤TDP-43蛋白在人類腦神經病變所扮演的角色,從額顳葉退化症到阿茲海默症都發現,TDP-43蛋白是一個關鍵分子,研究團隊希望發掘更多致病機制的細節,提供科學界更多的疾病治療線索。

 

 

科學家曾經認為,好發於65到80歲的阿茲海默症,是由腦部組織中的乙型類澱粉蛋白(Amyloid Beta, 即Aβ)堆積造成的;而好發於40到60歲間的腦前額顳葉失智症,則會由破壞腦神經的錯誤折疊TDP-43蛋白所致。後來的數據卻顯示,大約有30%-57%阿茲海默症患者的腦部組織也發現了TDP-43的沉積物,而且,含有TDP-43蛋白沉積的患者通常會有較為嚴重的記憶喪失以及海馬迴萎縮現象。

阿茲海默症跟腦前額顳葉失智症,本來是兩個平行不相關的疾病,這些年陳韻如研究團隊卻逐漸證明,兩者某種程度都受到同一蛋白的影響:TDP-43直接造成前額顳葉失智症,但間接造成阿茲海默症惡化。

陳韻如說明,阿茲海默症患者因為腦細胞無法發揮清運的功能,錯誤堆疊的Aβ產生聚合物逐漸堆積,最後形成纖維化。許多研究證據顯示,造成神經細胞被毒化的最主要來源就是Aβ在纖維化的過程中的中間產物,叫做Aβ寡聚體(Aβ oligomers)。Aβ寡聚體的毒性是導致認知能力退化以及神經突觸功能喪失的重要原因。

而團隊過去在額顳葉退化症的研究中首度發現,錯誤折疊的全長TDP-43蛋白具有神經毒性,在額顳葉退化症患者的腦部組織都找得到,是導致腦神經退化病變的關鍵。既然阿茲海默症患者腦內也存在TDP-43蛋白,合理推測兩者具有相同的反應機制。

陳韻如表示,研究團隊的目標是找出TDP-43與Aβ之間的交互作用,建立TDP-43對於Aβ聚合的調節機制,如果錯誤折疊及堆積的路徑可以被修正,那麼,造成細胞毒性的中間產物就不會越來越多,這應是一個治療疾病的有效策略。

為了實際測試TDP-43蛋白對老鼠的記憶力產生影響,研究團隊先運用電生理實驗發現負責傳遞訊息的神經突觸受到了損傷;接著運用水迷宮進行活體老鼠記憶力大考驗。如果把老鼠放進水裡,老鼠因為不喜歡待在水裡,就會盡力游上平台。根據這樣的習性,科學家設計實驗訓練老鼠不斷的練習,依循記憶力找到平台上岸的路。

陳韻如研究團隊發現,訓練有素的阿茲海默疾病鼠,在注射TDP-43蛋白之後,更容易迷失在水迷宮中,找不到上岸的路,顯示老鼠腦部負責記憶環境和空間方位的部份退化了。解剖後發現,老鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用,並且在腦部出現嚴重的發炎現象。這些病徵都與阿茲海默症一致。

 

 

團隊根據實驗結果研判,TDP-43蛋白與Aβ進行反應,反應所形成的寡聚體雖然延緩Aβ的纖維化,但是比起Aβ纖維,寡聚體卻對神經產生更強的毒性。所以Aβ纖維化不是阿茲海默症的重點,TDP-43蛋白與Aβ作用所產生的寡聚體才是病症加速惡化癥結所在。這就是老鼠神經突觸功能障礙,以及記憶受損的原因。

陳韻如總結這次的研究所獲致的成果,「我們發現TDP-43在阿茲海默症裡扮演多重的角色:一方面會直接與Aβ反應形成寡聚體,造成神經突觸功能障礙,以及記憶受損;另一方面TDP-43也會增加腦部發炎反應,讓患者對於空間的記憶能力降低。」

從額顳葉退化症到阿茲海默症,陳韻如老師的研究團隊在神經退化研究的路上持續努力,期待能幫助迷宮中的老鼠找到上岸的路,也為迷路的阿茲海默患者找回失去的自己。本研究起始於兩位博士後研究學者施耀翔與杜玲嫻博士,目前施耀翔博士已受聘為高雄醫學大學醫學系解剖學科助理教授,杜玲嫻博士已受聘於台灣師範大學化學系助理教授。論文第二作者張婷宇為台灣大學生化科技系碩士畢業生。

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研究團隊(由左至右): 林頁彤(目前生化科技系碩二)、章微微博士、張婷宇碩士畢業生、陳韻如博士、施耀翔博士、杜玲嫻博士

 

這個研究的相關論文『TDP-43 interacts with amyloid-β, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer’s disease』可以在Nature Communications網頁閱讀:https://www.nature.com/articles/s41467-020-19786-7

 

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