中樞神經再生露曙光　人工合成八醣體可修復脊神經

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發佈：2019-05-07, 週二 08:00

「某人受到撞擊傷到中樞神經，被醫生判定終身只能以輪椅代步。」，這類的故事時有所聞，患者也都仍然在等待醫學研究的突破中。因此，中樞神經再生的研究成為當前醫學研究的重要題目之一。

人類的周圍神經系統，包括運動神經和感覺神經，在受傷之後，是可以慢慢的修復的；但是，中樞神經系統就不然了，包括腦神經和脊髓神經，如果受損，大腦與其他部位的訊息傳遞就「不讀不回」了。

拿現在的通訊系統來做比喻，我們脊椎內的神經就好似在全球傳遞資訊的網際網路光纖纜線ㄧ般，如果哪天哪裡斷線，麻煩就大了。不過，在網際網路的世界，維修人員可以換一條纜線，在人體的神經網路裡面，壞了就沒救了。

或許，還是有希望的？而且，已經看到曙光了！

至少，在一個跨國跨領域的合作研究，科學家已經能讓受損的中樞神經元成功的啟動修補機制。這個研究是由基因體研究中心主任洪上程特聘研究員，及日本名古屋大學醫學院院長門松健治教授所共同主持的。這個結合化學家和神經學家專業的研究成果，發表在近期Nature Chemical Biology 期刊。

這個合作的起因，來自於他們對細胞表面肝素 (Heparan Sulfate，簡稱HS) 醣體的專長及好奇心。細胞表面肝素具有多種生物功能，包括抗凝血、抑制病毒和細菌感染、以及腫瘤轉移等，甚至於近年來，有人發現細胞表面肝素在治療腦神經疾病，如阿茲海默症及巴金森症，都可能有潛力。

HS的功效和與之相接的硫酸根位置和數量的多寡很有關聯，洪老師的實驗室在人工合成穩定純淨的肝素已經很有經驗。醣分子的合成向來具有高難度的挑戰性，這類結構複雜之HS寡醣分子的製備，就更不容易。

為了要一探HS分子是否可能修復受損中樞神經元的軸突(Axon)部位，洪老師的實驗室用了相當長的一段時間，以HS八醣分子為目標，總共合成了十六種硫酸根有異的化合物。在日本的實驗室裡，門松教授的團隊從老鼠身上取得背根神經節 (dorsal root ganglion，即DRG)，把切斷的DRG放到已經鋪了HS的培養皿，然後觀察結果。

結果出奇意料的令人振奮！

他們歸納研究的結論是，當CNS神經受到重大的外力打擊時，人體會分泌一種物質，叫做Chondroitin Sulfate，簡稱之CS。當CS分子聚集在受傷的軸突之處，會和一個叫PTPRσ的受體相結合，接著，啟動了PTPRσ的酵素催化作用，把皮層蛋白cortactin的磷酸根去除。

乙醯肝素八醣體 (HS) 與受體 PTPRσ 結合形成低聚物

去磷酸根的皮層蛋白顯然是軸突再生長的關鍵，它會停止細胞的自噬作用，然後在軸突的表面就產生小小的凸出物，科學家稱之為dystrophic endballs，就像是替軸突畫下了再生的句點。有趣的是，CS 和 HS的化學結構式，很相近。日本研究團隊的成員之一，鳥取大學的田村教授團隊，負責合成出CS化合物。

研究指出，和CS的作用相反，當受損的軸突碰到HS時，因為HS的醣鏈較長，它會把數個PTPRσ綁在一起，奇蹟因此出現，接下來的去磷酸根作用不再發生，軸突就不受限的繼續生長。

在研究團隊提供的紀錄影片，可以清楚的看到軸突在實驗的第二天生長的狀況。也有另一個影片，觀察到生長的軸突碰到培養皿內事前塗好的CS時，就停止生長了。 

成鼠受損神經元，施以大量HS分子後，開始重生的第二天。

這是一個讓人振奮的實驗結果！不果，前景仍有許多要克服的事情，洪老師表示，合成這些HS化合物，需要50多個步驟，他們仍需在製程的精簡和效率的提升多作努力。

無論如何，中樞神經再生的希望就在眼前！本論文的共同第一作者，坂元一真(Kazuma Sakamoto)副教授表示，「我們的發現提供了一個以分子修補神經元的契機，HS 或是 PTPRσ抑制劑，都可能是關鍵的研發目標。」研究團隊對於這個研究所發現的自噬阻斷現象，衍伸到阿茲海默症及巴金森症的治療研究，也都表示極具有潛力。

這個跨國跨領域研究模式的成功，也是相關的科學家們引以自豪的成果。這項研究是由台灣科技部和中研院、以及日本文部科學省和學術振興會的資助。

研究論文可以於線上閱讀：https://www.nature.com/articles/s41589-019-0274-x