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被圈住的心靈Part II: 探討基因型、環狀RNA與自閉症間的因果關係網路

基因體研究中心研究員莊樹諄團隊,在2020年首度建構自閉症腦組織的環狀RNA與基因間調控網路圖譜之後(見中研院研究報導:被圈住的心靈Part I),進一步結合不同型式的體學資料(omics data),藉由大數據分析與一系列因果關係的統計模型,提出一個判斷基因型、轉錄體(環狀RNA、微RNA、信使RNA)與自閉症間的調控關係與因果關係(圖一)的流程。分析結果顯示此流程亦可有效應用於其他人類複雜疾病 (如思覺失調症等),以解釋基因型與表現型變化間的複雜關係,增加人們對因果生物學以及神經精神病學錯綜複雜的調控機制的瞭解。這是第一個有系統地探討表達數量性狀基因座藉由調控近端環狀RNA來調控遠端基因的研究。該篇論文已於2022年12月發表在國際頂尖期刊《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)。

 

 2022ASD F1 CH
圖一、統計模型預測的circQTL-circRNA-miRNA-trans-eGene 調控因果關係網路。(A)圖為表達環狀RNA表達數量性狀基因座(circQTL)調控遠端基因的中介效應和直接效應示意圖。(B)圖是實際建構的circQTL-circRNA-miRNA-trans-eGene 調控因果關係網路,由內圈到外圈分別為環狀RNA表達數量性狀基因座(SNP)、環狀RNA微RNA、被環狀RNA表達數量性狀基因座調控的遠端基因。藍色線進一步呈現circQTL-circRNA-miRNA-trans-eGene 調控因果關係網路。

 

自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱ASD)是一種腦部發育障礙所導致的複雜疾病。自閉症的盛行率逐年攀升,在已開發國家中盛行率約為1-2%。根據我國衛生福利部2022年最新的報告顯示,我國的自閉症患者已超過一萬八千人。本論文探討基因型、環狀RNA、與自閉症間的因果關係網路,其中環狀RNA是轉錄體中的一種特殊的RNA型式,是一種經由pre-mRNA反式剪輯成的單鏈封閉式環型結構。環狀RNA因其構型關係不易被核酸外切酶降解,因此比其他型式的RNA更加穩定,適合開發為新型臨床診斷的生物標記。許多研究顯示,和其它組織相比,環狀RNA特別高度表現在腦部和神經系統,部分環狀RNA也已被證實與許多神經疾病的發生有關。研究環狀RNA在自閉症腦組織的調控關係,有望增加人們對自閉症複雜的致病分子機制的瞭解。

本研究作者包含三位共同第一作者: 麥德倫(甫任職於台大生科系助理教授;大數據分析)、陳嘉瑩(統計模型)、陳育辰(分生實驗),以及程式開發師江泰緯,與通訊作者莊樹諄。多方樽節,躓踣彳亍,誠摯感謝一切相關的支持。

論文全文「Trans-genetic effects of circular RNA expression quantitative trait loci and potential causal mechanisms in autism」可在線上閱讀:https://www.nature.com/articles/s41380-022-01714-4

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