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揭開致癌KRAS基因驅動胰臟癌前病變的神秘面紗

在正常細胞開始異常增生、型態變異進而轉變為癌症前,有一個過渡期,病理學上稱之為「癌前病變」,而胰臟上皮內瘤(以下簡稱PanIN)是胰臟癌中最常見也是最早形成的癌前病變。現今文獻指出,超過90%的胰臟上皮內瘤和胰臟癌病例都有KRAS基因突變的情況。然而,單單KRAS基因的突變就可以驅動最早期PanIN的生成?當然,「真相不只有一個」。

基因體研究中心由李文華院士和胡春美助研究員領導的研究團隊經過五年的努力,利用全胰臟3D組織學技術剖析KrasG12D/+基因轉殖小鼠,證實超過90%的最早期PanIN細胞都過度表達黏蛋白Muc4基因,並被活化纖維母細胞包圍。進一步發現致癌Kras基因與其介導的Muc4基因之間的相互變異作用,會改變並且招募周圍的纖維母細胞 (fibroblasts),將其吸收成為促進胰臟癌化的幫手,在一加一大於二的相乘作用下,打造出更適合PanIN細胞增殖的微環境,增加癌前病變的風險。這項研究成果已發表在最新一期的 Advanced Science期刊。

早在1982年,KRAS基因的發現為癌症遺傳學帶來的重要突破。研究團隊在2019和2022年接連證實高糖飲食習慣容易在胰臟造成糖代謝異常,影響核苷酸合成,是引發胰臟組織/細胞DNA損傷而造成致癌KRAS基因的突變的關鍵原因 (研究報導:保護您的胰臟,要「少糖」!甜蜜的陷阱,高糖飲食伴隨致癌風險)。然而,對於KRAS突變如何啟動最早期PanIN形成的作用機制還不清楚。為解開這謎團,研究團隊首次利用2週大的KrasG12D/+基因轉殖小鼠和全胰臟3D組織染色/掃描技術,定位最早PanIN在胰臟所出現的位置。(圖一)

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圖一:早期PanIN是隨機分佈在KrasG12D/+基因轉殖小鼠胰臟

 

本篇論文第一作者和共同通訊作者胡春美助研究員表示「在我們分析的50隻KrasG12D/+基因轉殖小鼠中,有5隻小鼠完全沒有PanIN形成,顯示我們能成功定位最早PanIN的發生。接著,將45個已成形的PanIN分佈位置,繪製在同一個胰臟組織上,我們觀察到一個有趣的現象,和胰臟癌出現的位置不同(大部分的腫瘤主要出現在靠近十二指腸的胰臟頭),早期PanIN則是隨機分佈在胰臟中,顯示細胞內基因影響先於外在環境影響。」

研究人員利用顯微解剖技術分離PanIN細胞和周圍正常胰臟細胞,進行全外顯子組(exome)和RNA定序,分析基因突變和表現,發現黏蛋白Muc4基因是最主要突變和高度表達的基因,出現在90%以上KrasG12D/+基因轉殖小鼠的PanIN和具有早期PanIN的人類胰臟檢體中。進一步分離KrasG12D/+基因轉殖小鼠的初代胰臟細胞,進行Muc4基因表達實驗,證實KrasG12D/+與Muc4基因共同作用可以啟動細胞的癌變。

在觀察PanIN周圍的微環境時,發現大部分的PanIN都被活化的纖維母細胞包圍。將表達KrasG12D/+ 和Muc4的胰臟細胞與纖維母細胞直接培養在一起,更增加胰臟細胞的癌變特性,加速PanIN形成。進一步探究其相互作用機制,發現KrasG12D/+的胰臟細胞透過基因變異增加了Muc4基因的表達,從而促進了細胞增殖。

除此之外,KrasG12D/+和Muc4基因過度表達共同作用,刺激了胰臟細胞釋放少量且名為Activin A的生長激素,進而活化/招募了纖維母細胞,刺激其釋放大量Activin A,進一步增強了胰臟細胞的癌變特性,啟動PanIN形成。(圖二)

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圖二:當KrasG12D/+和Muc4基因一同發揮作用時,它們會促進細胞生長並釋放少量的Activin A。這會啟動並吸引纖維母細胞,進而刺激它們釋放更多的Activin A,進一步導致胰臟細胞的癌變和PanIN(胰臟上皮內瘤)的形成。

 

之前的研究表明,缺少Muc4基因可以阻止胰臟早期病變PanIN和胰臟癌的形成。我們的研究發現,使用卵泡激素阻斷Activin A信號可以抑制KrasG12D/+基因轉殖小鼠中纖維母細胞的活化和招募,從而阻止PanIN的形成。此外,利用基因敲除技術減少纖維母細胞中的Activin A基因表達也能抑制其促進胰臟細胞癌變的特性。表示KrasG12D/+/ Muc4基因過度表達的胰腺細胞通過分泌Activin A,活化/招募纖維母細胞,進而促進癌變。這突顯了基因變異和誘導的微環境變化之間的互動是啟動胰臟早期病變的關鍵。

回顧2022年,研究團隊在胰臟癌病人的臨床樣本中,了解當癌細胞周圍的纖維母細胞Activin A mRNA表現量愈高,病患的癌症愈加惡性重大(研究報導:細胞直接接觸是引發胰臟癌轉移的關鍵)。本次研究與醫療單位合作,加入臨床數據資料庫分析,當胰臟癌病人的MUC4和Activin A基因同時有高度表現,其存活率都低於單一基因高表達和兩者基因都低表達的病人。透過檢測胰臟癌患者的血清,若其中的Activin A蛋白量越高,患者的癌症等級趨向越惡性,存活率越低。進一步分析具胰臟癌家族史的高風險群和早期胰臟癌患者的血清,也發現癌症病人的血清具有較高量的Activin A蛋白,並且隨著癌症嚴重程度增加,血清中Activin A蛋白的含量也增加(圖三)。這些研究數據在在顯示MUC4和Activin A基因在初始的PanIN形成到後來胰臟癌發展都扮演重要角色。

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圖三:(A)胰臟癌病人中MUC4和Activin A基因 (INHBA)表達和存活的關係。(B和C)具胰臟癌家族史的高風險群(HRC)和罹患胰臟癌I/II期病人血清中ActivinA 蛋白到含量

 

胰臟癌不容易早期發現,惡化速度快,癒後也最差。本次研究成果首次揭開致癌KRAS基因驅動胰臟癌前病變的作用機制,後續亦可衍伸至偵測致癌MUC4基因過表達和Activin A分泌,進而利用抗體或小分子阻斷其訊息傳遞,為日後開闢早期胰臟癌診斷和治療的新策略。

本次研究在團隊通力合作下完成,參與成員有中央研究院李文華院士;基因體研究中心胡春美助研究員、沈家寧研究員、黃建彰博士、簡宏任博士和陳以瑛博士;另外感謝清華大學湯學程教授;臺大醫院張毓廷醫師、章明珠醫師、鄭永銘醫師和田郁文醫師提供協助。

論文全文「Oncogenic KRAS, Mucin 4, and Activin A-mediated Fibroblast Activation Cooperate for PanIN Initiation」可於線上閱讀:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202301240

 

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