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結合抗CLEC5A單株抗體 院內感染新方針

綜觀全球院內感染的常見菌種中,綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)可說是最常見的致病菌之一。其多好發在長時間在醫院接受治療的慢性病患者,由於免疫功能低弱或老化而易受到感染。病人身上有開創性傷口或使用如呼吸器、引流管等的插管治療時,也是綠膿桿菌感染的高風險族群之一。現今已有數種常用抗生素可用來對抗綠膿桿菌感染,缺點是劑量用量高,若又遇到抗藥性的情況,病程常快速且凶險,治療將非常棘手。

中央研究院基因體中心特聘研究員謝世良博士所帶領的研究團隊在近期的JCI insight期刊,發表綠膿桿菌引發肺部損傷的新路徑,並提供治療急性綠膿桿菌感染策略的新策略,對有望為長年來困擾著醫療機構的院內感染,注入一道活水及新希望。

綠膿桿菌入侵後,在人體免疫系統中首當其衝的防線就是先天性免疫(innate immunity)中的嗜中性白血球(neutrophil)與巨噬細胞(macrophage),其症狀則可能根據感染來源而有多種不同的表現,最常見的就是肺部呼吸道的破壞。以往只了解先天免疫受體TLR4是控制綠膿桿菌入侵的重要因子,卻不了解為何綠膿桿菌即使抗生素能限制綠膿桿菌生長,卻無法避免發炎反應造成的肺部傷害。

面對細菌大舉入侵,受到刺激的嗜中性白血球會 奮力一搏地先膨脹自身的染色體,使細胞核破裂,接著大量釋放帶有黏性的絲狀染色體,把病原體團團包住,將其吞噬,稱之為「嗜中性球細胞外捕捉(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)」,而這樣的過程稱為自殺式攻擊(NETosis)。然而NETs是把「雙面刃」,過多的NETs會刺激免疫系統導致人體過度發炎並造成主之傷害。雖然被NETs對一些毒效較低的細菌(如李斯特箘及金黃色葡球菌)有抑菌的效果,謝博士團隊發現NETs對防禦綠膿桿菌侵入沒有幫助,反而導致肺部發炎及纖維化。可以想像,肺部就是雙方短兵相接的戰場,堆積無數傷亡的細胞,不竭的炎症反應,嚴重傷害人體。到底,綠膿桿菌掀起的這場戰役,其成因與機制為何,謝世良老師研究團隊一一揭密。

 

 2022CLEC5A Pseudomonas F1
綠膿桿菌藉由CLEC5A引起NETosis及發炎細胞激素導致肺部受損的示意圖

 

早在2017年,謝老師研究團隊已於《自然通訊》(Nature Communications)期刊提出,在對抗細菌感染時,CLEC5A (C-Lectin-5A,C 型凝集素 5A)是比「類鐸受體(Toll-like receptor 2- TLR2)」更重要的一個防衛因子。(研究報導:CLEC5A是嗜中性白血球對抗細菌的關鍵)。

本文第一作者基因體研究中心博士後研究學者宋佩珊博士表示,細胞實驗結果顯示,綠膿桿菌巧妙地利用嗜中性白血球上的CLEC5A受體引燃宿主更強烈的發炎反應之外,並活化caspase-1這個酶,進而誘導NETosis的興起。同樣的炎系細胞因子機轉也發生在肺泡巨噬細胞(alveolar macrophage)上。不同之處在於,過程中會產生一種名為Gasdermin D ( GSDMD )的蛋白質將pro- IL-1β轉換為IL-1β,啟動促炎反應。這雙重分子機轉讓免疫系統的發炎反應已遠超出宿主可負荷的界線,導致肺部損傷,出現急性肺炎或是更嚴重的後果。

研究團隊進一步探究CLEC5A與TLRs在細菌感染中的調控角色。動物實驗中發現,剔除TLR2與TLR4的基因鼠在感染後,存活率不到60%,尤其剔除TLR4的實驗鼠在120小時後全數死亡;反之,剔除CLEC5A的基因鼠保有100%的存活率。研究人員推斷TLRs是不可或缺的防衛機制,CLEC5A反倒是激發NETosis與細胞激素的致病成因。

 

 2022CLEC5A Pseudomonas F2
野生型及剔除TLR2、TLR4與CLEC5A的實驗鼠受感染後的存活率

 

「倘若阻斷CLEC5A這個受體,是不是就會讓免疫系統冷靜下來?」研究團隊思考著。

Bingo! 團隊將抗CLEC5A 單株抗體(anti-CLEC5A mAb)和廣效抗生素賽普沙辛 (Ciprofloxacin)同時注射在感染綠膿桿菌的實驗小鼠作驗證。研究結果顯示,兩種都注射的小鼠有近90%的存活率,單施打抗生素的小鼠是70%,僅接種抗體的小鼠不到30%。再者,現行的抗生素治療方式,僅有殺菌療效無法減緩炎症,易造成病患即使癒後身體仍舊虛弱無力。電子顯微鏡影像結果得知,在抗體與抗生素的雙重防護下,小鼠肺部的膠原蛋白沈積有顯著的改善。

 

 2022CLEC5A Pseudomonas F3
同時施打抗體與抗生素的小鼠其存活率與肺部膠原蛋白沈積現象

 

本研究再次證實,對抗細菌感染時,CLEC5A在調節NETosis及促發炎細胞激素上有著舉足輕重的作用。綠膿桿菌是強悍的對手,單憑調控CLEC5A,研究數據指出效果有限,而是兩者相互協作才有一加一大於二的加乘效果,可望降低抗生素施打量,避免產生抗藥性。其二,抗CLEC5A 單株抗體可抑制炎症,舒緩病患的不適感,減少正常組織的損傷,加速身體完全康復。為由綠膿桿菌引起的院內感染,提出一個標靶免疫療法的新方向。

謝老師表示,有一種名為「囊狀纖維化」(Cystic fibrosis)的染色體隱性遺傳疾病,是由第7對染色體長臂上的CFTR基因缺陷所造成。此病症的好發部位同樣是肺部,易感染綠膿桿菌,差異在於囊狀纖維化的病患屬於慢性感染。CLEC5A是極具有潛力的治療標的,研究團隊將會繼續循線探索,找出更多病理機制,守護健康福祉。

本研究由第一作者為宋佩珊博士及謝教授團隊成員與長庚醫院邱政洵副院長合作才得以順利完成,也感謝哈佛大學Richard Cumming教授提供的PAO1 strain。研究論文「CLEC5A is critical in Pseudomonas aeruginosa–induced NET formation and acute lung injury」可在線上閱讀:https://insight.jci.org/articles/view/156613

 

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