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面面俱到 新型奈米材料FePt@MMT開創複合性醫療用途

磁振造影(MRI)是診斷癌症常用的工具,但是對於深層器官還是有其限制,尤其肝臟會吸收鐵離子,使得以鐵為基底的顯影劑,有失精準。而現今臨床上使用的釓類顯影劑(Gd3+),則會在人體堆積,產生重金屬毒性,規範一年只能使用一次。

中研院基因體研究中心蕭宏昇老師實驗室嘗試改良顯影劑的介質,設計出一種新型複合材料,使用蒙脫石(MMT)作為鐵鉑奈米顆粒(FePt NPs)的載體。片狀結構的蒙脫石層層堆疊,並將鐵鉑粒子放置在夾層中間,讓鐵鉑粒子乖乖的排列整齊,提升整體磁通量,以改善MRI影像診斷的敏感度及正確性。這項成果發表在Journal of Nanobiotechnology期刊。

 

 

過去蕭宏昇實驗室以三明治複合結構的概念出發,將鐵鉑奈米粒子(FePt NPs)夾在兩片高嶺土中,設計出新穎的鐵鉑奈米複合材料FePt@Kao,用來改善MRI對肝臟成像的靈敏度,但是受限於高嶺土材料的特性,堆疊形成的晶格間距對於鐵鉑奈米粒子仍然太大,限制了磁導效能,研究團隊決定尋找出更合適的材料。

因此,蕭老師實驗室與北科大魏大華教授、北醫陳志榮醫師合作,篩選出更適合做為顯影劑基底的材料―蒙脫石。蒙脫石是一種陶瓷纖維材料,使用介面活性劑CTAB同時具有親水與疏水端的性質,如同刀子般將蒙脫石一片片切下,將其加工成為更加輕薄的奈米材料。

魏大華教授表示,層狀蒙脫石結構可以用於吸附奈米顆粒,再將其一層層堆疊。兩張薄片形成的晶格間距為1-2 nm,剛好吻合鐵鉑奈米粒子的顆粒大小。被擠壓在蒙脫石夾層中、形成單層整齊排列的奈米粒子,一旦施予磁場,就能因為快速統一磁矩方向而產生較高的磁通量,相較散落且方向不一的鐵鉑奈米粒子,經過處理的FePt@MMT奈米複合材料,磁通量高出175%,明顯改善MRI顯影效果。

為使該複合材料能有機會應用於未來醫學研究,研究團隊以肝癌小鼠做為研究模型,將FePt@MMT當作顯影劑透過靜脈注射到小鼠體內,發現FePt@MMT可以更有效地被引導到肝組織,累積在癌細胞的位置,經由MRI的影像掃描,捕捉到沉積在肝癌細胞奈米粒子的訊號,呈現出較深的顏色,讓癌細胞無所遁形。

 2021FePt F1
觀察原位SKHep1肝癌小鼠模型對FePt@MMT複合材料的體內反應,MRI T2加權成像和橫向圖像顯示,將100μL FePt@MMT混合於生理食鹽水溶液(濃度為2.5/10 mg/mL)後,以靜脈注射方式到小鼠體內。可以從黃色區域捕捉肝癌細胞之MRI影像。

 

不僅於此,陳志榮醫師表示該複合材料可更進一步作為載體,「我們設計把藥物放入其中,嘗試開發複合性醫療用途。」FePt@MMT夾層所具有多孔洞的特性,就像海綿一樣具有吸收力,研究團隊用其承載治療肝癌的化療藥物米托蒽醌(Mitoxantrone, MIT)。藉由磁力的引導,將奈米粒子送至目標位置,吸附在孔洞上的化療藥物逐漸釋放出來,達到治療的目的。不僅讓藥物精準達到指定器官,用藥效率的提升亦可使藥量降低至原來的八成,減少化療藥物對身體的負擔。

而在複合治療方面,磁熱療(magnetic hyperthermia)則是FePt@MMT提供出的另一項亮點。一般而言,升溫至41℃以上便足以殺死癌細胞。當通磁時間增加,夾層材料中鐵鉑奈米顆粒之高度磁共振可使環境溫度升高,FePt@MMT所產生的最高溫度可以達到55℃,間接「高溫燒灼」四周的癌細胞,阻擋癌細胞轉移。

研究團隊經由動物實驗,將兩種肝癌細胞SKHep1與HepG2分別植入小鼠體內,運用FePt@MMT搭載化療藥物MIT,以磁力將FePt@MMT-MIT引導到肝臟,MIT化療藥物毒殺肝癌細胞,也同時升溫以啟動磁熱療。MRI影像長時間追蹤觀察,複合治療有效抑制腫瘤的成長,而且透過組織切片染色可以觀察到磁熱療的位置,明顯出現燒灼後之空洞痕跡,顯示兩者相乘,達到更好的治療效果。

 2021FePt F2
以非侵入式影像系統(IVIS)觀察原位SKHep1肝癌小鼠模型。圖a中IVIS結果顯示腫瘤受到不同奈米複合材料的處理,包括對照組、化療藥物MIT與FePt@MMT-MIT組。可以觀察到FePt@MMT-MIT具有最明顯的治療效果。而從圖b肝臟視覺圖與圖c肝臟IVIS分析檢測小鼠肝臟器官,不同治療組的腫瘤生長評估可驗證前述結果。圖d中H&E染色結果則可觀察到腫瘤組織受到FePt@MMT-MIT的生長抑制,黃色箭頭顯示熱殺過程產生的空洞痕跡。

 

論文第一作者詹明賢博士與共同第一作者呂芷甯同學表示,開啟這項研究最初的目的,就是想要建立出一個兼具診斷和治療的多功能奈米材料平台。現在,癌症治療不再依賴單一細胞毒殺作用,而是傾向雞尾酒療法,以個人需求為導向,聯合不同的治療方式與工具,達到更好的療效。FePt@MMT同時兼具影像定位、搭載藥物以及磁熱療多方位功能,未來應用在個人化的精準醫療上,潛力相當值得期待。

論文全文<Magnetically Guided Theranostics: Montmorillonite-Based Iron/Platinum Nanoparticles for Enhancing in Situ MRI Contrast and Hepatocellular Carcinoma Treatment>,詳見:https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-01052-7

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