根治慢性B肝現曙光:Siglec-3 (CD33)是B肝病毒的免疫檢查點

慢性B型肝炎病毒(HBV)是亙古以來糾纏人類的老問題,根據世界衛生組織資料,B型肝炎影響全球約2.57億人,在華人地區,包括大陸地區、台灣和東南亞,特別盛行,平均造成每年約88萬人死亡。

B型肝炎可以由母體垂直傳染以及血液和體液的傳染。母體垂直感染主要是B型肝炎帶原之母親在分娩時傳染給新生兒,在台灣的慢性B型肝炎患者多為此途徑傳染。血液和體液的傳染則是由注射毒品或是刺青等造成的。不像C型肝炎已經可以治癒,一旦被B型肝炎病毒感染成為慢性帶原者,在發生肝臟反覆發炎時,必須持續用藥以抑制體內的病毒量,否則可能演變成肝硬化甚至肝癌。但即使在藥物控制之下,仍無法徹底根治B型肝炎。

慢性B肝之所以難纏,是因為病毒感染後,肝臟內會存在具複製能力的共價閉合環狀cccDNA。與大部分病毒不同的是,B肝病毒平時就啟動複製模板cccDNA,進而產生大量含有B肝病毒表面抗原(HBsAg)的病毒顆粒及的亞病毒顆粒(subviral particle),以減緩或躲避宿主免疫反應。即使病人體免疫系統有時啟動,卻無法清除病毒,長久下來身為戰場的肝臟,會反覆慢性發炎,久了就可能演變成肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。多年來,B肝病毒的口服抗病毒藥物只能抑制B肝病毒的複製,無法真正清除細胞核內的cccDNA。

中央研究院基因體中心特聘研究員謝世良博士所帶領的研究團隊,持續利用lectin array 尋找各種病毒的先天免疫力受體,並與楊安綏教授合作,利用phage display library 篩選具有療效的人類單株抗體。 近日謝世良博士團隊發現B型肝炎病毒的表面抗原(HBsAg)存在著唾液酸聚醣(sialoglycans),會與人體免疫細胞上的免疫檢查點(immune checkpoint receptor) Siglec-3結合,從而抑制人體的免疫系統去對抗病毒。謝世良團隊與楊安綏教授合作開發出Siglec-3的抗體,具有阻斷HBsAg與Siglec-3免疫檢查點的作用來恢復免疫系統的功能。由於阻斷PD-1免疫檢查點已被證實可活化癌症病人免疫力以抑制腫瘤生長,甚至成功的清除腫瘤細胞,因此謝世良團隊發現Siglec-3免疫檢查點,對治療慢性B型肝炎找到新的著力點,有望為多年來陷入膠著的B型肝炎治療開啟新的免疫療法。此成果於今年六月一日發表於The Journal of Clinical Investigation。

 

 

中國醫藥大學附設醫院消化系中心蔡宗佑醫師,也是本文的第一作者,是中央研究院轉譯醫學學程的博士班研究生,進入謝世良博士的研究團隊,探究B型肝炎抑制體內免疫力的機制。他使用慢性B肝患者的血液中的免疫細胞,證實Siglec-3抗體(clone 10C8) 可以阻斷B肝病毒與Siglec-3結合,進而活化患者的免疫系統。值得特別一提的是,在老鼠身上產生的HBV並不會與Siglec-3結合,這或可解釋為何在老鼠身上的實驗結果,與臨床實驗的結果會有段差距。目前Siglec-3單株抗體10C8已經申請美國專利。

本研究工作得到中國醫藥大學附設醫院消化系中心彭成元主任、中研院基因體中心楊安綏、吳宗益楊懷壹、核心實驗室林俊利吳盈達老師實驗室提供BLI 分析、及生物醫學研究所陶秘華博士及台北醫學大學張偉嶠博士等研究團隊的協助才得以順利完成。特別感謝陳定信院士及陳培哲院士在這段時間的指導與支持。此研究工作由中央研究院深耕計畫及任務導向生技研究計畫贊助。

論文
Tsai TY, Huang MT, Sung PS, Peng CY, Tao MH, Yang HI, Chang WC, Yang AS, Yu CM, Lin YP, et al. SIGLEC-3 (CD33) serves as an immune checkpoint receptor for HBV infection. J Clin In-vest. 2021;131(11):e141965

論文全文網址: https://doi.org/10.1172/JCI141965

論文視訊網址: https://youtu.be/mk_nowE-U-8

 

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