CLEC18A基因單一胺基酸的變異可倍增抗病毒的免疫力

CLEC18A是C-型凝集素(C type lectin)的一員,而C-型凝集素一直被認為與生物體內的免疫反應相關。基因體中心特聘研究員謝世良團隊發現,CLEC18A在抗病毒的免疫反應中,擔任監測哨兵TLR3的助手,兩者結合會增強免疫訊號的傳遞。此外,CLEC18A基因序列第339號胺基酸所展現出的兩種型態,對訊號傳遞產生了不同的效果,顯示出單一個胺基酸的變異,就足以改變體內的免疫反應。這個研究的論文已發表於Communications Biology

謝老師表示,引發這個研究的動機在於,凝集素家族中的CLEC18A,在老鼠與人體中基因表現大不相同:CLEC18A在人體中幾乎無所不在,尤其在肝臟和骨髓細胞中的含量最高;相較之下,老鼠體內的CLEC18A含量偏低,僅有在腦部的表現量最高,其次是腎臟。除此之外,透過已知的資料庫顯示,人體內的CLEC18分為A, B, C三種型態,而老鼠只有CLEC18A一種。

謝世良教授推測,人鼠兩者在基因表現上的不同,來自於較高等的動物在演化過程中,被賦予了生物多樣性。生物多樣性就是基因序列的某個特定位置,出現2種以上的胺基酸,這樣的差別會造成物種之間的個體差異,廣義來說,保存了物種的存活率,換成簡單的說法,就是人有百百種,各個「體質」稍有差異,因此,同樣的藥物使用在不同人身上,就會產生不同的效果。

可想而知,過去使用老鼠模型進行的實驗,未必能夠真實反映出人體中的狀況。為了探究CLEC18A在免疫反應中的實際功能,以及生物多樣性所產生的影響,研究團隊耗費一年以上的時間,培育出基因繁殖鼠來模擬人體環境,實際演練CLEC18A對抗H5N1病毒的免疫途徑。

結果發現,CLEC18A基因序列大都相同,僅僅在兩個特定區塊CTLD domain和SCP domain,有幾個胺基酸具備生物多樣性。本次的研究特別針對CTLD中第339號胺基酸的R型與S型兩種進行解析。

研究團隊首先確認CLEC18A的功能,他們透過螢光顯微鏡觀察CLEC18A所處的胞內體(Endosome),發現CLEC18A和TLR3這兩個蛋白質常常結合在一起。TLR3是一個負責辨識RNA病毒入侵的哨兵,位置上的相似,讓研究團隊推測CLEC18A也扮演了類似的角色。

研究主要執行人黃雅蘭博士表示,為了更精確的找出CLEC18A與TRL3之間的關聯,研究團隊打造基因轉殖鼠,也稱為基因改造小鼠,來模擬人體環境。研究人員將CLEC18A基因打入小鼠的胚胎,經由六至八代的繁衍與汰換,歷經一年半以上的時間,培育出絕無僅有的CLEC18A基因改造鼠。這個過程實際操作難度極高,幸而有來自基因體中心楊安綏老師提供的協助,共同打造出專屬CLEC18A的抗體,才能夠驗證老鼠體內CLEC18A的表現量。

除了培育基因轉殖鼠,還需要製備讓老鼠染病的適當病毒株。研究團隊與香港大學合作,將H5N1病毒株改造重組,外套可以完全模擬人類感染模式,但是較具毒性的內部RNA已經改造,因為毒性減輕,成為全世界唯一一個可以在P2實驗室操作的H5N1病毒株。

最後,藉由比對CLEC18A基因改造鼠與一般小鼠,被H5N1病毒感染之後所產生的生理反應,找出CLEC18A調控的免疫途徑。

 2021CLEC18 F1
CLEC18A調控的免疫途徑

 

研究團隊發現CLEC18A的存在與否,與染病老鼠的存活率有關。一般小鼠染病後的存活率為15%,而擁有較多CLEC18A的基因改造鼠存活率提高到26%,若進一步將CLEC18A基因中CTLD 區塊其中一個胺基酸:第339號,從原來的S型改為R型,基因改造鼠的存活率將大大提升至53%。

黃雅蘭博士說明,基因改造鼠存活率的提升,來自於CLEC18A帶來的正面免疫反應。小鼠在被病毒感染後,胞內體的TLR3辨識出病毒的同時,還會誘發現先天免疫反應,製造分泌干擾素(Interferon, IFN),來「干擾」病毒的複製。

而CLEC18A或CLEC18A(339R型)與TLR3所形成複合體,比起單單只有TLR3,與病毒結合力更強,也因為CLEC18A與TLR3產生共伴效應,增強了免疫訊號的傳遞,才能誘發生成更多的干擾素來箝制病毒。除此之外,研究團隊也發現,CLEC18A調控的免疫反應,僅增加干擾素的生成,不會增加細胞激素,避免了自體免疫系統反撲的風險。

謝老師表示,這次的研究不僅發掘出CLEC18A在免疫反應中的功能,還看到,339號胺基酸從S型改換成為R型,單單一個胺基酸的改變,就可以達到提升免疫力的效果。謝世良老師團隊專精於感染性疾病的研究,有了這個基因轉殖鼠,加上此次研究對於基因生物多樣性之於體質影響的認知,對於尋找治療方法與解藥,均有極大的助力。

此外,CLEC18A另一個具有生物多樣性的區塊SCP domain,與脂肪酸的代謝有關,是否可從中找出易胖體質的關鍵因子,將會是研究團隊的下一個目標。

論文全文:(Endosomal TLR3 co-receptor CLEC18A enhances host immune response to viral infection),網址:https://doi.org/10.1038/s42003-021-01745-7

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