簡化「新冠病毒」用藥「瑞德西韋」製程,為新型傳染病「立百病毒」的防禦做準備

「新冠肺炎」的疫情在全世界已經延燒多時,隨著新的突變種陸續被發現,完全沒有消停的跡象。美國吉利德科學公司 (Gilead Sciences, Inc.) 研發的抗病毒藥物「瑞德西韋」,相繼獲得美國、日本和歐洲各國批准,成為全球第一個獲證用於治療「新冠肺炎」的藥物,台灣食藥署也批准有條件上市。

此外,非營利組織「藥品可及性基金會」(Access to Medicine Foundation) 發佈的報告指出,各大製藥公司雖加大力道因應「新冠病毒」造成的疫情,但對下一場可能的大流行疾病,卻幾乎沒有準備,基金會並點名,「立百病毒」(Nipah Virus) 有可能會引發下一場大流行。基於此,台灣政府在2021年初也對「立百病毒」流傳的可能性發出警示,回顧2019年「科學轉譯醫學」期刊的文獻指出,「瑞德西韋」在對抗「立百病毒」的療效也深具潛力,這項研究已經在非洲綠猴的動物模型中獲得證實。

由於「瑞德西韋」的製造成本高昂,吉利德公司在2020年6月29日公布的訊息指出,每個病人的五日療程,所需費用就高達2,340美元,相當於66,000元台幣左右,若能改良製程以降低成本,將能嘉惠更多需要使用「瑞德西韋」的患者。

中央研究院基因體研究中心洪上程特聘研究員和翁啟惠院士領導的研究團隊共同合作,他們結合不對稱催化和酸性去保護的「一鍋化」反應策略,針對吉利德在「瑞德西韋」的最後二項合成步驟,提出創新的製備方法,不僅省略中間一步的純化,減少矽膠和溶劑的使用,更大幅提高「瑞德西韋」的產率,有效降低製造的成本。

洪上程博士指出,吉利德公司的「瑞德西韋」合成方法,最後二步是由核糖衍生的一級醇與一個具有不對稱磷中心的光學活性化合物進行 SN2取代反應,經反應終止及管柱層析純化後,得到 70% 產率的產物,接著在酸性水解條件下移除保護基,純化後得到「瑞德西韋」,產率為69%,二步的總產率為48.3%。

其中最耗損材料的關鍵步驟,就是具有不對稱磷中心之光學活性化合物的製備,在建立不對稱磷中心時,會得到兩種立體異構物,以1:1的比例存在,必須經過多次的結晶方式,才能分離出高純度的目標立體異構物,這項步驟的產率不佳,僅有39%,另一半的立體異構物必須捨棄,無法使用,增添成本。

研究團隊從改善此關鍵步驟著手,參考葡萄糖-6-磷酸根水解酶的作用機制,其組氨酸(histidine) 側鏈上的咪唑 (imidazole),會加成到6-磷酸根,形成 [咪唑‒磷酸根] 中間體和葡萄糖,再由水分子與 [咪唑‒磷酸根] 中間體進行水解反應,釋放出磷酸根。研究團隊思考若能設計具光學活性的咪唑衍生物,應有機會將1:1比例的中間體,利用三度空間的障礙及反應平衡的概念,迫使另一半不要的異構物中間體,能平衡至預期的中間體以進行反應,如此就能避免浪費另一半的立體異構物。

基於此,研究團隊以便宜的咪唑和肉桂醛為起始物,經二步反應,就可得到具光學活性的雙環咪唑化合物作為催化劑,研究結果顯示,此催化劑可催化核糖衍生的一級醇與1:1比例的磷酸酯異構物作用,得到高產率的產物,且不對稱磷中心的異構物比例為96.1%:3.9%。

2021 remdesivir F1

他們接著探討「一鍋化」反應,直接在前述的反應瓶裡加入去保護的試劑,經過濾式層析純化及一次再結晶後,可以得到70%產率的「瑞德西韋」,且不對稱磷中心的異構物比例提升為99.3%:0.7%,另外,可以回收83%的催化劑,重複使用亦能得到相似的結果。除此之外,研究團隊進一步探討「量」的放大,從100毫克、1克到10克的起始物,都可順利執行。

這項「一鍋化」不對稱催化反應,不僅將原先一半必須廢棄的磷酸酯異構物,全數轉換成可供繼續反應的中間體,而且將合成「瑞德西韋」最後二步的總產率從48.3% 提升到70%,加上回收的催化劑可以重複使用,應可大幅降低「瑞德西韋」的製造成本。此外,團隊目前已完成13克級「瑞德西韋」的合成,製程技術已經申請專利,未來希望能移轉給製造原料藥的API公司進行產能放大開發。

倘若「新冠病毒」一波未平,而「立百病毒」一波又起,考量大規模疫情爆發時,台灣將可依據防疫緊急藥物方式,向原廠申請並投入製程,現在若能儲備量產的技術,將可確保未來自給自足的能力。

本研究經費來源包括科技部及中央研究院,論文全文:Practical Remdesivir Synthesis through One-Pot Organo-Catalyzed Asymmetric (S)-P-Phosphoramida,網址:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.0c02888

2021 remdesivir JOCcoverpage

獲選封面圖網址:https://pubs.acs.org/pb-assets/images/_journalCovers/joceah/joceah_v086i007-2.jpg?0.8371290252827563

(The image of SARS-CoV-2 is presented as origami art. The top-left and bottom-right photos are based on the structures of C60 and C80, respectively. Each “carbon” unit in green was folded from a regular triangular paper. 60 and 80 “carbon” units were assembled in different compositions to form C60 and C80, respectively. The red unit represents the spike glycoprotein trimer. It was also folded from a regular triangular paper with three feet to stand on the “carbon” unit.)

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