從現有藥物和保健品找出有效對抗新冠病毒感染的藥方

2020年COVID-19挾著驚人的傳染速度席捲全球,面對這一個不斷改版升級、至今已經有三十萬種突變的對手,各國無不卯足全力應戰。在疾病的預防上,近來多家藥廠的疫苗陸續上市,但是這次面對的是隨著地域隨時改裝自己、隱入人群的智慧型病毒,中研院院士翁啟惠的團隊分析「全球共享流感數據倡議組織(GISAID)」病毒基因資料庫,發現在病毒棘蛋白1273個氨基酸序列中,有超過 1000 個氨基酸會產生突變。因為病毒的突變不斷的在進行,對疫苗及抗體的發展是一大挑戰。

如疫苗無法提供全面的防護,勢必同時投入治療藥物的開發。與高傳染力的新冠病毒時間賽跑,爭取時效很重要。為了能縮短藥物開發的時程,快速讓藥物上線應戰,從現有的藥物中篩選出能夠對抗此病毒的治療藥物,是有效率的方法。翁啟惠院士表示,從現有藥物及保健品篩選出有效對抗新冠病毒的藥物可以應急,快速補足疫苗無法涵蓋的範圍,而且使用的方式也要一併考量,能夠在家口服避免到醫院才是最佳策略。

 

 

疫情開展的初期,在中研院廖俊智院長號召建立抗疫平台下,基因體研究中心洪上程主任和翁啟惠院士即整合協調十數位研究人員團隊,將中心收集之現有市面上2855 個被核可使用的人類或動物用藥,運用中心的高通量篩選設備,篩選出具有活性的潛力藥物。最初篩選出約30個具有良好抗病毒活性的藥物,參照過往開發藥物的經驗,最後擇定深具潛力的15個藥物,由詹家琮領軍的P3實驗室進行藥物抗病毒的細胞實驗,讓些藥物實際與病毒株正面交鋒,來準確測定抑制病毒之效果。

根據這些藥物的最初用途,研究團隊成員臺大藥學系梁碧惠教授實驗室將這些具有抗病毒活性的藥物,歸納為抗病毒、抗癌、抗感染、抗纖維性囊腫、離子通道調控以及動物用抗生素五大類。這些藥物雖然都在抗病毒上展現了活性,但是攔截病毒的時間點和方式不盡相同。為了揭露更完整的病毒作用機制,這些研究人員團隊開始分工合作、找出這些活性藥物在細胞中、抑制新冠肺炎病毒的機制。

梁碧惠教授表示,新型冠狀病毒之所以難以應付,就是因為它在入侵人體細胞時,利用人類細胞上的絲胺酸蛋白酶(TMPRSS2)作為幫兇,反過來幫助病毒進入人體。進入人體之後,病毒RNA會進一步偽裝成傳遞複製訊息的RNA,在轉譯複製的過程中,自動帶入蛋白酶基因,協助自身創造出適合生存的形狀,利於大量繁殖,一個細胞可以複製100到1000個病毒體,病毒體離開先前的細胞後又會快速尋找下一個目標細胞、不斷繁衍。

 2021Anti COVID 19 F1
新型冠狀病毒入侵人體細胞,並在細胞內複製和繁衍,關鍵步驟為1.病毒進入;2. 病毒脫膜;3. 病毒複製;4. 病毒組裝。 在我們的老藥之高通量篩選中,找到數種藥物抑制病毒入侵的關鍵步驟,藥物名稱以紅字表示。

 

合作團隊針對這些病毒複製的關鍵酵素,發揮自身的專長加以解析:洪上程老師實驗室合成瑞德西韋和病毒蛋白酶抑制物,鄭婷仁老師實驗室建立了病毒蛋白酶的活性抑制實驗平台,謝俊結老師提供了病毒蛋白酶抑制劑,吳盈達老師藉由電腦模擬分析藥物與白酶的結合方式,陳榮傑老師快速的合成了硫鳥嘌呤(thioguanine)的衍生物來探討其對於核糖核酸聚合酶之抑制效果,鄭偉杰老師提供了醣鏈水解酶抑制劑來探討轉譯後修飾對病毒的影響,而馬徹老師則是提供抗病毒抗體作為篩選評估的工具。

除此之外,研究團隊成員詹家琮博士和楊文彬博士團隊也從傳統中草藥典籍中,挑選出二百種具有病毒感染治療效果的藥材,以二十毫升的熱水沖泡一克藥材,分離出萃取液再將其稀釋,然後測定抗病毒的活性。經過實際的細胞測試,發現很多中草藥都具有抑制病毒感染細胞的能力,靈芝、紫蘇、薄荷等這些日常生活觸手可及的藥材,即便稀釋100倍、都還是存在抑制病毒在細胞內複製的能力。

從這些已經上市的小分子藥物以及中草藥萃取物中,最後找出五個細胞實驗結果最好的藥物,經由倉鼠動物實驗驗證,結果發現抗瘧疾的藥物-美爾奎寧以及薄荷萃取物具有最顯著的清除肺部病毒效果,而抗愛滋病之藥物-奈非那韋、靈芝萃取物、紫蘇萃取物和薄荷萃取物也有顯著的活性。

 2021Anti COVID 19 F2
倉鼠動物實驗驗證數據

 

研究團隊拿來篩選的都是已經在市面上流通的藥物,實驗結果表現良好的藥物,提供了藥物應用的新方向,若能接續進行臨床的實驗,調配出適切的配方,有機會作為疫情大爆發、出現緊急狀態時的準備用藥。而從中草藥篩選出來紫蘇和薄荷皆屬於一般食品,在適量使用下,或許可以做為日常保健良方。

從SARS、MERS到COVID-19,多變的冠狀病毒走出亞洲,從區域性的疾病演演成世界大流行。翁啟惠院士表示,以目前的趨勢看來,新冠肺炎如果無法被完全控制,將來或許會演變成隨時會爆發的傳染病,再加上快速的變種的特性,有必要發展廣效的疫苗以提供長遠的保護。而在藥物治療方面,除了持續研發更有效的藥物外,短期內可以篩檢已經在人體使用的藥物,找出對病毒有效的新用途。

這次的研究集結中研院基因體研究中心、化學所、臺大藥學系多方合作,希望能夠在疫情吃緊的當下,迅速整合各方專長,發揮過去累積的能量;大家共同的目標就是能夠尋找潛在的小分子藥物,提供新藥研發更多的可能性,最終找到如克流感般治療流行性感冒的有效藥物。

本次的研究成果已經申請專利,已發表在PNAS期刊:http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/118/5/e2021579118?ct

 2021Anti COVID 19 ResearchTeam
本中心洪上程主任(右六)及研究團隊

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