李文華團隊從細胞癌化環節內找出胰臟癌轉移的罩門

治療胰臟癌棘手的難題之一,就是確診時通常癌細胞已經轉移了!中研院基因體中心李文華研究團隊持續鑽研,不但確認IL-17RB對於胰臟癌的轉移有至關重要的作用,並循線摸索出更清楚的癌化訊息傳遞機制,他們打造出胜肽藥物,專一的阻斷致癌訊息傳遞,抑制癌細胞的生長和轉移,從動物實驗上,獲得顯著的成效,可以有效延長罹胰臟癌小鼠的壽命,而且不會影響正常的免疫反應,證實出這個線索可以提供抑制胰臟癌轉移的最佳解決方案。

受體(receptor)是一種蛋白質分子,通常存在酵素分子的表面,可以和相對應的配體(ligand)結合。受體和配體之間存在高度的專一性,就像鎖頭和鑰匙一樣。IL-17RB是在細胞膜上出現的受體,如果出現其配體IL-17B,如同以鑰匙解鎖,解鎖之後就會觸發一串反應訊息的傳遞。

研究團隊於2015年已發表研究成果顯示,IL-17RB很特別的大量出現在胰臟癌細胞的表面,因此,被配體IL-17B找到而產生反應的機會也大。團隊成員之一,鑽研胰臟癌多年的基因體中心助理研究員胡春美老師表示,一旦配體IL-17B和細胞膜上的受體IL-17RB兩者結合,就會開啟一連串的反應,活化癌細胞,加速胰臟癌細胞轉移的現象。

當時,他們發展出針對IL-17RB的抗體,用來阻擋IL-17RB與其配體IL-17B的結合,在小鼠的動物實驗上,獲得了相當卓著的成效。相較於染病卻未經治療的小鼠,經過抗體治療的小鼠壽命延長了一倍。

然而,再進一步的研究發現,IL-17RB雖然大量出現在胰臟癌細胞上,但是在其他正常免疫輔助型T細胞(Th2)上也有它的蹤跡。而且在正常細胞上的IL-17RB,是具有正向作用的。

長期以來一直是團隊成員,本文第一作者,目前任教於中國醫藥大學的吳恒祥教授表示,研究顯示,IL-17RA、IL17-RB、IL-17RE等等,是同一個IL-17類型的受體分子,在正常的Th2細胞上,如果IL-17RB與同家族的IL-17RA結合,所產生的型態叫做「異質雙聚體」,這個狀態產生的鎖頭,可以用IL-17E這把鑰匙開啟,然後啟動Th2免疫反應的訊息傳遞。如果缺乏IL-17RB,會阻斷其訊息傳遞,導致免疫反應不平衡。這一點可以從IL-17RB基因剃除小鼠容易被微生物感染,產生腹膜炎得到印證。

所以,IL-17RB的存在是必要的,團隊要找到的解方,應該是保存IL-17RB,既要它繼續在人體的免疫系統中擔任要角,又不能讓它在胰臟癌上發生作用,這,有點難!

多年來的反覆驗證,他們發現,原來,「量」的多寡是關鍵。吳教授解釋,在正常免疫細胞中,IL-17RB會和IL-17RA結合,形成異質雙聚體後,發揮免疫的作用;然而,在胰臟癌細胞的表面上,IL-17RB大量的表現,所以,IL-17RB更傾向於和另一個IL-17RB結合,於是,形成的型態是一種「同質雙聚體」。

 2021IL 17RB Figure A
在癌細胞膜表面,受體IL-17RB大量出現,因此配體IL-17B結合後會形成同質雙聚體,同質雙聚體找到後,就會在細胞內部召喚激酶MLK4,啟動致癌訊號,催化癌細胞增生及移轉。

 

這個IL-17RB的同質雙聚體,所需要的鑰匙是IL-17B。一旦開啟,就會召喚激酶MLK4前來結合,讓IL-17RB酪氨酸447的位置發生磷酸化,接下來,一連串下游致癌的訊號被一個接一個地喚醒,最後,促使癌細胞產生轉移的能力。

在他們一貫的研究中發現,在胰腺癌預後較差的病患的細胞中,酪氨酸447磷酸化的IL-17RB含量的確較高。

團隊這次的研究把這個機制一氣呵成的解釋出來,研究顯示,酪氨酸447磷酸化的IL-17RB,募集了泛素連接酶TRIM56。TRIM56在IL-17RB的K470上添加了K63連接的泛素鏈,從而進一步與Act1和其他因子相連接,接續傳播下游致癌信號。

他們也設計出一個多胜肽分子,可以用來阻斷MLK4與IL-17RB的結合,讓癌化訊息在此終結,無法繼續向下召喚癌化因子的聚集。經過動物模型證實,這條路,確實可以專一性的抑制腫瘤細胞中IL-17RB所導致的癌細胞轉移,也不會影響到IL-17RB在其他細胞的正常免疫反應。罹患胰臟癌小鼠若施打這個胜肽藥物,小鼠的癌細胞轉移至肝臟與肺臟的機率大幅下降,也可有效延長罹胰臟癌小鼠的壽命。

2021IL 17RB Figure B CH 
此圖左半邊為正常免疫輔助型T細胞 (Th2),受體IL-17RB在此可以傳遞免疫反應訊號;此圖右半邊為癌細胞,IL-17RB在癌細胞上反而會召喚激酶MLK4,啟動致癌訊號。研究團隊合成出的多胜肽分子,可與激酶MLK4競爭,並且取代它與IL-17RB結合,藉此阻斷癌化訊息傳遞。

 

研究團隊表示,現在終於找出一條無懈可擊的路,有機會防止胰臟癌細胞擴散轉移的現象並且降低副作用,接下來,他們會朝開發更穩定的小分子藥物作為治療的用途。

針對胰臟癌的療法,這個研究提供了一盞明燈與更具體的發展前景!

胰臟癌研究團隊成員由中央研究基因體中心 (李文華院士、胡春美助研究員和沈家寧副研究員),中國醫藥大學(吳恆祥教授)和台大醫院醫師群(田郁文醫師、張毓廷醫師、章明珠醫師和鄭永銘醫師)組成。

這個研究的相關論文『Elucidating the Proximal Mechanistic Key Steps of IL-17 Recetor B Oncogenic Signaling for Targeted Therapy of Pancreatic Cancer』可以在Science Translational Medicine期刊網頁閱讀:https://stm.sciencemag.org/content/13/583/eabc2823

 

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