嵌合並單醣化血凝集素,做出可抗人及禽流感的廣效疫苗

雖說接種疫苗是預防流感的最好方法,流感疫苗的施打也已經行之多年,但是,流感病毒不斷地突變仍然是科學家的痛。打造廣效流感疫苗,對抗各種異株(cross strains)和不同亞型(cross subtype)病毒成了終極目標。

中研院基因體中心由翁啟惠院士領軍,多年來致力於廣效流感疫苗的研究,近期又有了重大的突破,研究團隊擷取來自兩種不同病毒株的蛋白質,組合而成全新的血凝集素(HA),再加上過去獨創的單醣化技術,開發出「單醣化嵌合血凝集素(chimeric HA)蛋白疫苗」,研究顯示具有優異的功效,可對抗各種異株和亞型流感病毒株,包括眼前具有對人類潛在威脅的禽流感病毒(H5N1),研究成果發表於7月15日的「美國科學院(PNAS)」期刊。

冬天是流感的高峰期,流感病毒主要分成三型:A、B與C;造成每年季節性流行的主要是A型和B型。A型流感當中,由不同的HA(血凝集素)及NA(神經胺酸酶)排列組合形成不同亞型,例如2009年H1N1席捲全球,造成新型流感大流行,此外,還有H5N1、H5N2、H7N9等高病原性的禽流感也帶來非常大的威脅。預防流感最好的方法就利用接種疫苗,來提供人體有效的保護力。

傳統疫苗所產生的抗體大多是藉由與血凝集素(HA)頭部區域的結合,來阻止病毒感染人類細胞。然而,疫苗雖然可以產生抗體,流感病毒血凝集素的頭部區域的胺基酸卻經常發生突變;而且,疫苗通常只針對單一亞型,不同亞型之間沒有免疫交叉性。所以一旦血凝集素突變,又或者世界衛生組織預測錯誤,當年趕製的疫苗就失去了預期的保護力。

本論文第一作者廖心瑜博士解釋,為了提高疫苗的效力範圍,克服利用H1亞型產生的抗體只能預防H1病毒感染的缺點,她將不同亞型(H5和H1)的血集凝素序列進行排列,找出H1和H5的共通序列,然後將不同的區域進行排列組合,設計出不同於自然界存在的嵌合血凝集素(chimeric HA)。經過多方的嘗試之後,篩選出一個含有共通H5序列的頭部及共通H1序列的枝幹的嵌合蛋白(cHA)。進行動物實驗後發現,此蛋白可引發良好的免疫反應。

為了更進一步優化疫苗的效力,研究團隊同時運用獨創的單醣化技術。去除血凝集素上七個特定部位多餘的醣,簡化成為只有一個單醣。去蕪存菁之後的嵌合蛋白(cHAmg)可以露出原本被複雜醣分子覆蓋、而且不易突變的區域,讓免疫系統更容易將其辨識出來,產生較廣效的免疫反應,引發較強的專一性抗體,對於被感染的細胞會有更強的毒殺能力。

 2020Flu Vaccine CH

另外,研究團隊發現,將此單醣化的嵌合血凝集素和設計的醣脂佐劑一起使用,會產生較多的細胞激素以及T細胞反應,增強免疫效果。攻毒試驗結果顯示單醣化的嵌合血凝素蛋白混合醣脂佐劑(cHAmg + C34),能有效抵抗四種不同的H1N1病毒和兩種不同的H5N1病毒,且達到至少80%的保護效果,甚至也能中和H3、H5、H7和H9等不同亞型的病毒。

團隊表示,他們將再接再厲,將疫苗的保護範圍延伸擴大至B型流感;此外,面對近來新型冠狀病毒的肆虐,也計畫將同樣的方法應用在新型冠狀病毒疫苗的開發上。研究顯示,新型冠狀病毒表面上的棘狀蛋白已經出現高度突變及高度醣化,造成很多蛋白質區域被複雜醣分子覆蓋,避開了免疫系統的辨識。藉由改變棘狀蛋白的醣化程度,以及設計共通性的蛋白序列,或許可以開發出新一代冠狀病毒疫苗,引發出有效的免疫反應來對付不斷突變的新冠病毒株。

本次研究由翁啟惠院士領導,中研院及登峰計畫支持,參與的實驗室包含鄭婷仁老師、馬徹老師、林國儀老師實驗室。

這篇論文『Chimeric hemagglutinin vaccine elicits broadly protective CD4 and CD8 T cell responses against multiple influenza strains and subtypes』可以在PNAS網頁閱讀: https://www.pnas.org/content/early/2020/07/14/2004783117

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