十數載打造抗體庫 十數日交出新冠病毒抗原快篩試劑

新冠肺炎所以造成恐慌,除了因為人類對它的陌生,更在於其強大的傳染力。在這種情形之下,如果能有簡單快速的檢測方法,不但可以明確的分離感染者,降低傳染機率,也可以快速追朔源頭,有效防堵病毒的蔓延。

在全院開始展開抗疫研發之際,楊安綏老師帶領團隊,在短短19天內,篩選出對於新冠病毒有極佳單一辨識性的抗體,適合運用到快篩試劑的研發。歷經兩個半月日以繼夜地趕工,順利開發出新冠肺炎快篩裝置的原型,運用側流免疫層析(LFIA)裝置檢測感染者急性期傳染度,不受限於地點、專業操作人員,可以在15分鐘之內見分曉。這個研究成果已由院方交棒給產業界,做快篩試劑商品化的工作。

 

2020Yang COVID 19 Rteam
楊安綏實驗室研究團隊

 

當今分子檢測的技術可分為三大類型: 第一種是RT-PCR,一旦病毒基因序列確認就可設計製造;但是這個方法於技術、設備、及實驗室操作的要求高,且檢測時間較長,大量廣泛運用有難度。第二種是量產抗原,然後針對人體血液中是否產生病源的抗體作檢測,這個方法也可以很快發展出來,但是無法提供感染者急性期傳染程度的判別資訊。第三種方法是檢測病毒抗原,目前的流感快篩就是用這個方法。運用側流免疫層析(LFIA)裝置,可以篩檢出感染者的急性期傳染度,然後及時治療及隔離以防治疾病傳播,這種檢測方式可以在15-20分鐘有結果,不但快速而且無須特殊設備及專業醫護技術,在資源不足的時期或地區尤其具有價值。

LFIA裝置的關鍵是需要有能夠高度結合病毒抗原的一對抗體,這兩個抗體辨識抗原分子的兩個不同區域,在LFIA裝置上用來捕獲及檢測病毒抗原。然而要找到這樣的一對抗體通常費時耗力,因而LFIA裝置是以上三種檢測方式發展中最為緩慢的一種。為什麼楊安綏實驗室發展這個快篩法可以在極短的時間達成任務呢?

楊安綏表示,除了研究團隊竭心盡力的投入,耗費十多年所開發的「合成抗體庫技術平台」,是他們成功的關鍵。楊安綏老師累積多年的研究成果,已經完成一百個合成抗體庫,每個抗體庫至少有十億種有效抗體的各種變化。「合成抗體庫技術平台」技術就是以豐沛的抗體庫為基礎,加上電腦學習生物資訊的人工智慧,能快速地做比對的工作。這個技術經過多年的磨練,直至2019年益臻成熟,一舉在多個國家獲得多項專利。更在此關鍵時刻,發揮效力。

新冠肺炎快篩LFIA裝置是以抗體檢測抗原的方式,檢測新冠病毒中的N-protein。N-protein,負責保護病毒用來複製繁殖的RNA,無論是病毒顆粒中,或是被感染的人體細胞裡,都有大量的N-protein存在。除此之外,N-protein也是病毒結構蛋白中唯一的水溶性蛋白質,這些特點,都讓N-protein成為理想的被檢測抗原的標的物。

選定被檢測的標物後,還要找出可以讓N-protein現形的抗體。這個抗體的規格,必須符合:高穩定性、及能乾燥並還原等特性。在一個看似簡單的快篩裝置上,他們設計出一對抗體,這對抗體一個是「偵測抗體」,與一個屬奈米金的「膠金體」融合,放置在試紙的最前端;另一個是相對應的「捕捉抗體」,被放在試紙的測試線上。這兩個抗體必須具備同時結合N-protein的能力。當放入檢體,如果試紙上的「偵測抗體」發現新冠肺炎N-protein存在,會與之結合,兩者結合流動到達測試線,「捕捉抗體」再將其捕捉顯色,試紙上就會出現新冠肺炎陽性的兩條線。檢測物從起點游到測試線,只有短短的幾秒鐘,這其中牽涉的抗體親和力以及動力學,卻有大大的學問。

2020Yang COVID 19CH

團隊領先全球找到一群適用於快速COVID-19抗原檢測LFIA裝置的單株抗體,總共有193株針對COVID-19抗原的單株抗體群已經提交國際專利申請,這些抗體只針對新冠病毒(SARS-CoV-2)的核蛋白,而不會辨識傳統人類冠狀病毒的核蛋白,因此具有高度精準的辨識性。

在2020年3月23日《Nature Biotechnology》期刊,一篇分析報導「Fast, portable tests come online to curb coronavirus pandemic」(https://www.nature.com/articles/d41587-020-00010-2)中指出,非集中的即時檢驗(decentralized point-of-care testing),不但可加快臨床決策,也可以減輕中央實驗室的負擔。該報導並對楊老師團隊所發展的快篩試劑有詳細的說明。

團隊在篩選出對於新冠病毒有極佳單一辨識性的抗體後用一個月的時間篩選了一千多對抗體配對,並且在四月十日趕製出第一個快篩側流免疫層析裝置的原型。測試結果,這個原型裝置靈敏度高達0.1ng,高於市售流感快篩的10ng,足以讓新冠病毒無法遁形。

楊老師表示,這回的COVID-19大流行,他們快速發展出LFIA檢測裝置的技術平台充分顯示了其優勢,比起傳統方法,先使實驗動物對傳染病抗原產生免疫反應,抽取抗體,再篩選其中有高結合度的單株抗體,這個方法相對成本極低,也節省至少2個月的時間。研究團隊將研發成果交棒給產業界後,由經濟部主導,推動快篩側流免疫層析裝置商品化。。技轉的內容不僅包含了抗體、原型產品製程,還有過程中所需的生物材料。截至七月,簽約的八家廠商中,已經有四家推進到人體實驗,盼望產品可以早早問世。

這個技術的威力不只如此!楊老師表示,早在2016年,他們就已經開發出禽流感抗原檢測LFIA的裝置,並申請專利和提交論文發表。2019年,也開發出非洲豬瘟抗原檢測LFIA裝置。當有新型人類或動物傳染病爆發時,他們可以經由噬菌體表達合成抗體庫技術平台來尋找具有抗原特異性的單株抗體,無須使用動物實驗設施就可以進行。

在新型傳染病來得又凶又猛之際,這個快速又節錢的方法,的確是解燃眉之急的最佳助力!

團隊表示,這項核心技術不但彌補了傳統動物技術為基礎的抗體開發系統的不足,而且是一項創新的技術平台,以低花費、高通量來開發傳統動物技術不易找到的新穎抗體,可用於各種生物檢測及治療用途。

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