RNA編輯事件: 基因突變的神救援還是豬隊友?

中研院基因體研究中心莊樹諄研究員團隊,運用生物資訊分析,領先全球首次提出,DNA序列突變的危害性,應該結合RNA轉譯資料分析,才能更精確地評估這個突變的危害程度。這個突破性的研究,最近在《基因體研究》(Genome Research)期刊發表。

在人類DNA序列上30億個鹼基被解碼之後,科學家得以藉此探索人體內各種生命機制的變化與DNA之間的關係。近年來新世代定序技術蓬勃發展,快速、準確、平價的趨勢,使得個人化精準醫療(Precision Medicine)越來越可行,個人全基因體定序分析也越來越普遍化。這些大量且多樣的定序資料,若經過大數據的處理,可以協助醫療診斷的判讀,因此,生物資訊分析愈形重要。

DNA序列是由四種核苷酸:A、G、C、T排列組合而成。所有的基因都是以DNA序列為模版編碼而來,亦即生物學上的中心學說:DNA→RNA→蛋白質,蛋白質再進一步執行生命體的各式功能。

「點突變」是一種突變的類型,在DNA序列上,某一個核苷酸被替換成另一種核苷酸。例如,某個位置上應該是「A」,如果突變成「G」,我們就稱這個DNA序列上的位置發生了A/G變異。點突變如果會改變蛋白質序列,就被稱為「錯義突變」(missense mutation),這樣的變異往往影響蛋白質的功能,進而造成生命體的危害。

DNA序列上的突變,或者一般所說的「基因突變」,是現在醫學研究裡一個重要的診療線索。預測一個人是否得病,經常會藉由DNA序列上的變異種類來評估。我們日常的健康檢查中,也會有各種與癌症相關基因變異的檢測項目,倘若發現某些具致病性的基因變異,便需要做更進一步的病理檢查。

然而,在過去許多研究顯示,藉由DNA序列上的變異種類來評估得病與否,經常會遇到一個麻煩,雖然很高比率的病人帶有某一種DNA序列上的變異,卻也發現許多未得病的人亦帶有此變異。根據物競天擇不適者淘汰的理論,學術界一直有一個未解之迷: 明明某些基因突變是高度有害的,卻仍有許多健康的人的DNA序列上帶有這些突變,而且一代傳一代存活至今?

莊老師針對一種普遍發生,名為腺苷(Adenosine)轉換肌苷(Inosine)的RNA編輯機制,簡稱為A-to-I (又被稱為A-to-G) RNA編輯事件,作為研究對象,試著解開這個謎題。A-to-G RNA編輯是由一種叫做ADAR的蛋白質所執行,ADAR存在於多細胞動物,ADAR的編輯作用廣泛地出現在多細胞動物的RNA上。也就是說,當某個DNA序列上的「A」,經過A-to-G RNA編輯之後,會被ADAR改成了「G」。目前許多研究顯示,人類神經相關的疾病,如自閉症、肌萎縮側索硬化症、顛癇、阿茲海默症等,都與此機制有關。研究團隊探究RNA編輯事件多年,除了開發新的A-to-G RNA編輯事件尋找方法(ICARES)之外,也對A-to-G RNA編輯事件在不同多細胞動物間做了廣泛的探討(詳見2018年發表在Genome Biology and Evolution期刊上的論文: https://academic.oup.com/gbe/article/10/2/521/4774976)。

莊老師提出一個大膽的假設: 是否A-to-G RNA編輯事件,和DNA序列上A/G變異所造成的危害程度有關? 進而使得某些原本被認為是有嚴重危害的A/G變異,變得不那麼有害,而導致此A/G變異仍能存在於人群之間,不被天擇的力量汰除。

為了回答這個假設,團隊蒐集整合447個不同人類個體的DNA以及RNA序列資料,用ICARES方法尋找A-to-G RNA編輯事件,並進行大數據統計與演化分析,評估A/G點突變的危害程度、點突變在群體中的發生頻率、以及A-to-G RNA編輯事件之間的關係,並進一步評估此間的關係與A/G點突變發生位置(與所在基因)的重要性。

經大數據分析顯示,A-to-G RNA編輯事件確實和A與G兩種核苷酸在族群中的發生率有關,特別是A/G點突變所在的基因功能越重要,相關係數便越高越顯著。以無害的A/G點突變為基準來比較,當AG突變是有害的時候,A-to-G RNA編輯事件會受到抑制,當GA突變是有害的時候,A-to-G RNA編輯事件發生率則明顯提高。

最後,藉由「千人基因體計劃」(1000 Genomes Project)中所蒐集超過2000人的DNA序列資料,評估不同型態的錯義突變的分佈、危害程度、和A-to-G RNA編輯事件的相關性。結果顯示,當錯義突變越是有害時,A→G突變所佔比率越低,而G→A突變所佔比率則越高(圖A)。G→A錯義突變越是有害,其附近序列所呈現的A-to-G RNA編輯事件的辨識序列(ADAR motif)也越顯著(圖B),這也呼應了錯義突變的分佈以及危害的程度,跟A-to-G RNA編輯事件是有相關性的。

 

 2019RNA Editing Figure A B CH
(A) 當錯義突變越是有害時,A→G突變所佔比率越低,而G→A突變所佔比率則越高;(B) A-to-G RNA編輯事件的辨識序列(ADAR motif)出現率和突變危害程度的比較。

 

上述這些分析結果顯示,A-to-G RNA編輯事件會影響族群中有害突變的分佈或出現率,而且RNA編輯事件亦會影響DNA突變所產生的危害程度。

邏輯上的解釋是: 從DNA的角度來看,A→G突變有害時,在RNA編輯時,生命體自然有一層把關機制,因為G有害,會避免A-to-G RNA編輯事件的發生;然而,當DNA的G→A突變是有害的時候,在RNA編輯時,就加強出手把原本有害的A某一程度上回復為G,以降低DNA上G→A突變所造成的危害性,所以,在這種情況下A-to-G RNA編輯事件發生率會提高。

過去在研究DNA序列上的變異是否和疾病有關時,都不曾考慮RNA編輯事件的影響。在基因突變與疾病關係的研究上,這是第一次經由整合族群中同一個體的基因體與轉錄體資料,探討RNA編輯事件和基因突變為害程度相關性的研究。在某種程度上,這個研究解釋了部分被認為有嚴重危害的基因突變,為什麼仍能存在於人群之間而不被天擇的力量汰除。

莊老師表示,這個研究的一個貢獻在於,對病理基因體學(pathogenomics)研究提出了一個新的思考角度: 在研究疾病和DNA突變間的相關性時,應該要同時考慮RNA編輯事件這項因素,或許因此可以更精準地找出治病標的,減少誤判的機會。

莊老師表示,這個研究工作結合高度邏輯推演和生物大數據分析驗證 (圖C)。莊老師研究團隊的成員一半為理工背景,一半為分生背景。他們藉由精密的大數據分析,嚴謹的演算邏輯推導,創新的分生實驗,期望以不同的角度來探究生老病死的課題,解碼生命世界的奧秘,提供醫療診斷更精準的資訊。莊老師竭誠歡迎熱愛科學邏輯推理,具有堅實資訊統計或分生實驗背景的同學,加入生物資訊團隊。

 

 2019RNA Editing Figure C CH
(C) 本研究所需的知識背景雷達圖。

 

本論文第一作者為麥德倫博士。本報導為簡化的科普介紹,全文請在《基因體研究》(Genome Research)期刊網頁閱讀: https://genome.cshlp.org/content/early/2019/09/12/gr.246033.118.full.pdf+html

Language

演講及活動

目前暫無活動

最新消息

  • 嵌合並單醣化血凝集素,做出可抗人及禽流感的廣效疫苗 +

    Read More
  • 白扁豆萃取蛋白可阻斷新冠病毒入侵 +

    Read More
  • 首創可攜式質譜儀 瞄準生物分子檢測 +

    Read More
  • 發掘三醣體可抑制硫酸酯內切酶 解退化性關節炎初始機轉之謎 +

    Read More
  • 「被圈住的心靈!」首度建構自閉症腦組織的環狀RNA與基因間調控網路圖譜 +

    Read More
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4