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預測B肝功能性痊癒 血清指標sPD‐1出線

隨著各種抗病毒藥物問世,讓過去十分猖獗的慢性B型肝炎獲得有效的控制。但是這些藥物要達到患者血清B肝病毒表面抗原消失(HBsAg loss)或轉陰(seroclearance),亦即所謂的功能性治癒(functional cure),可能要耗費數年。

在功能性治癒之前,無論接受藥物治療還是病患自動痊癒,即使血液檢驗中測不出HBV DNA (B肝病毒去氧核醣核酸),日後仍有病情復發的可能性,必須要長期接受追蹤。這不單意味著醫療資源的消耗,患者更必須承受長時間的就醫往返與心理壓力。

B肝痊癒了嗎?大家一直努力尋找可供參考的預測指標。基因體研究中心副主任楊懷壹團隊,運用長期追蹤世代(REVEAL study cohort),歸納出B型肝炎進展的重要危險因子,更進一步提出,血液中可溶性 PD-1 濃度可以做為B肝表面抗原下降和轉陰的指標,預測慢性B肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者。這項研究成果已經發表在「AP&T Alimentary Pharmacology & Therapeutics」期刊。

 

 2022PD 1 F1
    慢性B型肝炎病毒感染自然史

 

慢性B肝患者有三大血液指標可以顯示他們的免疫系統漸漸控制了B肝病毒,正逐步走向康復,首要達成的是HBeAg(e抗原)轉陰,接著要在血液中測不到HBV DNA的蹤跡,最終追求的目標是HBsAg(B肝表面抗原)轉陰。HBsAg的消失最為困難,所以只要血液檢驗HBsAg數值轉陰,可說是病患已經攻克疾病,因為復發的機率極低,且未來發生末期肝臟疾病(如肝癌)的風險也大幅降低。

楊懷壹老師表示,「臨床上主要是以血清中表面抗原的衰退程度來預測功能性痊癒的發生率,然而,表面抗原濃度變化的決定因素仍然未知,」他說,「我們找到用來判別免疫力高低的血清指標sPD-1,並且用它來推測慢性B肝功能性痊癒的發生機率。」

之前的研究顯示,人體T細胞衰竭(T-cell exhaustion)是B型肝炎病毒持續感染的主要原因。免疫系統中的T細胞是對抗外來侵入物的主要戰力,而PD‐1則是預防T細胞失控的煞車裝置。在B型肝炎慢性帶原者中,經常可以發現PD-1的上調,而造成病毒持續感染。

楊懷壹老師說明,從過去的研究中發現,PD-1在T細胞上的表現量與在血清中的可溶性(soluble)PD-1 (sPD-1)表現量高度相關,且在慢性B肝感染不同臨床階段存在顯著的差異;此外,PD-1在T細胞上的表現量也與T細胞活性以及B肝病毒的多寡相關。

「這些緊密的關聯性啟發我們,是不是可以運用sPD-1來預測HBsAg數值變化乃至於轉陰的發生機率?簡單來說,我們想要知道sPD-1是不是可以當作預測功能性治癒的血清指標。」楊老師表示。

這次採用的研究樣本來自長期追蹤世代(REVEAL study cohort),是由陳建仁老師開展領導,楊懷壹老師共同參與的大規模長期研究,他們自1991至1992年間,收集三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮未經治療 B 肝患者的資料及血液樣本,追蹤至2004年,從病況發展歸納出影響 B 肝進展的重要因子。

 

 2022PD 1 F2
sPD-1濃度較低的慢性B肝帶原者追蹤過程中HBsAg濃度降低超過一個log的比例較高

 

這次研究追蹤1,046名未經治療而且血液中已經測不到HBV DNA的慢性B肝患者,每六個月至一年進行追蹤採集血液,共追蹤6464.4人年,其中總共有390名個案HBsAg自發性轉陰。分析這些案例會發現,血液中sPD‐1濃度與HBsAg濃度成反比,且sPD‐1濃度低的研究個案在追蹤期間HBsAg濃度下降幅度更大;隨著追蹤時間的推移,可以明顯看出,自發性HBsAg轉陰的發生率隨著水溶性PD-1濃度的降低而顯著增加。

「即使加入性別、年齡、肝功能指數及表面抗原濃度等多項變因,我們仍然得出相同的結論:血液中可溶性 PD-1 濃度低的B肝病患,有很高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力,最終自動痊癒!」

藉由客觀的指標預測臨床結局,是走向精準醫療的關鍵。sPD-1在實際臨床運用上,還有一段路要走;除了需要更多來自不同族群的數據佐證之外,楊懷壹老師團隊將繼續探討此指標對慢性B肝的其他臨床里程碑的預測作用,也將進一步研究sPD-1是否可以作為接受抗病毒治療的慢性B肝患者各項臨床終點的預測因子。

論文全文Serum soluble programmed cell death 1 levels predict spontaneous functional cure in inactive carriers with chronic hepatitis B,可於期刊網站查閱: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.16752

   

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