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創新醣分子技術,展開醣晶片及單株抗體藥物開發新里程碑

全球藥品持續成長,目前已超過一兆美元之規模,其中以單株抗體藥物最具競爭力,正在發展中的新藥有60%以上是單株抗體。單株抗體藥物屬較大分子蛋白質藥物,其分子結構相對過去小分子化學藥物複雜且難以掌握,由於目前製造技術上的限制,市售的單株抗體藥物,在醣體的組成上,多含有多種不同醣體結構的混合物,因此,製造過程及藥效都難以完全掌握,也讓生物相似藥的發展產生困難。

生物相似藥,就是生物製藥的學名藥,是新創藥廠切入生物製藥較低的一個門坎,因為和新藥開發的成本與風險比較,製造生物相似藥,相對來的低。

然而,以市售的抗癌抗體藥物莫須瘤(Rituxan)為例,就存在有53種不同的醣分子結構;這些抗體上的醣分子,是因為在製造單株抗體藥時,多採用哺乳類細胞株以生產類似人類醣化抗體的混合物,這個過程中,自然產生了醣分子,而且,醣分子結構不一。如此一來,不但影響抗體的穩定性和活性,也影響抗體藥物製造的成本。目前科學家們致力於讓這些醣分子能夠單一化,亦即「均相化」,且希望藉此將抗體藥活性最佳化,許多大藥廠也都積極研究,企圖解決單一醣分子的均相化抗體技術的難題。

針對抗體藥物非均相性所衍生的品質不易掌控、高生產成本、安全性及藥效等問題,在翁院長及基因體研究中心吳宗益副研究員共同領軍之下,協同技轉的業界伙伴「醣基生醫」,運用累積多年的醣科學研發能量,突破困境,終於發展出均相化抗體的技術。

研究團隊先利用酵素反應,將抗癌、抗流感及自體免疫疾病等多個抗體藥物的醣分子混合物,改造成具單一醣分子結構的均相化抗體;進而,瞭解到不同抗體之最適化醣分子的組成。在這過程中發現,對這三種不同療效的抗體,所需要的那個關鍵醣分子,居然都是同一個存在於人體的一種特有醣體結構的醣分子!這個重要發現,在美國國家科學院期刊發表後(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2015, 112, 10611-6),立即引起國內外學界及藥廠的高度重視。

2016GlycanF1以專一單醣修飾過的抗體,如同加上導航功能,可引領自體免疫細胞。

 

為了要研發均相化抗體技術,研究團隊需要各式的醣分子,然而,取得醣分子何其困難,眾所皆知,合成醣分子是個挑戰度極高的工作。

長年的醣科學研究之下,這個團隊創意發想,決定嘗試模組式的合成法,結果發現僅需30種不同的醣分子模組結構即可以有系統的合成出人體醣蛋白中超過兩萬種的N-型多醣結構!

2016GlycanF3醣分子模組排列組合後,可合成各種人體多醣結構。

 

這些多醣分子模組,將是研究醣蛋白功能及製作醣晶片最有效的工具!

事實證明,之前已由中研院技轉給醣基生醫的醣晶片技術,運用這個模組化醣分子所合成出來的醣分子,可以將醣晶片上醣分子的密度提升,並且排除傳統醣晶片技術所遇到的分布不均的問題。

研究團隊並與美國國家衛生研究院(NIH) 及Scripps 研究院合作,使用這個新型的醣晶片,結果,準確地解析出在傳統醣晶片上無法顯現出來,可引發愛滋病抗體的抗原結構。這類的抗體是由愛滋病患者體內細胞所分離出來的,可以同時認識不同醣分子並與之結合;用這個新型醣晶片所找出來的與抗愛滋病抗體有作用的醣分子的結構,將有助於愛滋病疫苗的開發工作。這個項研究日前發表在深具影響力的Nature Chemistry期刊(《Modular synthesis of N-glycans and arrays for the hetero-ligand binding analysis of HIV antibodies》)。

2016GlycanF2在鍍鋁晶片上,排列出 HIV 抗體和各式單醣結構的分子的組合,可以篩檢出來HIV抗原,找出有望發展出抗HIV藥物的醣分子結構體。

 

醣基生醫於2013年3月成立,由中央研究院技轉的醣分子相關專利技術,共計三十多個。該公司位於南港軟體園區的中研院育成中心,致力於將創新醣類平台技術,應用於醣類相關疾病的新藥開發。醣基成立迄今,與中研院進行密切的產學合作。

這兩篇論文的相關研究工作的經費,由中研院、科技部及醣基生醫所補助。實際的研究工作,由翁院長吳宗益副研究員共同主持,相關團隊一起努力所完成的,不但在科學研發更上一層樓,也達到產學合作的立意,可謂產學合作的新典範。

 

《有關單株抗體藥物》

 

2004年生物製劑在全球前百大藥品中市場值只佔17%,在2011年達到 34%,預估在2018年百大藥品中將達到 49%,與小分子藥物均分天下!生物製劑已成當前歐、美、日等先進製藥公司極為重要的獲利來源之一,也是新藥公司大舉投入研發的兵家必爭之地。

生物製劑以單株抗體藥物最有競爭力,第一個單株抗體藥在1986被核准後,因為用的是鼠源抗體,所以並沒有獲得太大的重視。1990年代末期,第一個人鼠嵌合抗體被核准後,這個領域的產品就如雨後春筍般的蓬勃發展,接著,人源化及全人類抗體相繼被發展出來。到2014年11月,已有47個單株抗體藥物被美國或歐盟核准用於治療癌症及自體免疫疾病等多種疾病。其市場規模,近年來都維持在每年10%以上的成長率。2014年底,全球10大暢銷藥物中,有7種是單株抗體藥物,若不是治療C型肝炎的小分子藥物這兩年異軍突起,普遍預估,2016年的10大暢銷藥物都將是單株抗體的天下。

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