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SQS是製造膽固醇也造成非小細胞肺癌移轉的關鍵酵素

在這之前,沒有人會把膽固醇和肺癌細胞轉移聯想在一起!

蕭宏昇老師的團隊,不但率先發表了研究成果,闡述膽固醇新生合成的關鍵酵素Squalene Synthase (SQS,中譯「角鯊烯合成酶」) ,如何促使肺癌細胞轉移擴散;更提出一套可行的策略,希望能夠幫助醫生更準確地預測癌症病程的進展,也為肺癌患者帶來更有效的治療。這項研究發表在九月十五日的《美國呼吸急重症醫療期刊》(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine),並且被選為當期的封面文章。

論文的第一作者,楊宜芳博士和冉毅驊博士,從大學時期就在蕭老師實驗室做研究,他們共同的目標是找出癌細胞轉移的根本原因和解決方法,期盼帶給癌症患者更精準的治療方法。

首先,他們以整合基因體學的研究方式,分析暨有的基因資料庫,結果顯示,在轉移能力較強的肺癌細胞中,膽固醇新生合成的酵素有過度表現的狀況。其中包括SQS和降膽固醇用藥Statin所針對的HMG-CoA等。經過驗證,SQS脫穎而出,證實SQS的過度表現是一個可以用來預測肺癌病人不良預後的指標。同時,抑制這個酵素的活性更能有效抑制肺癌細胞的轉移。

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簡易代謝途徑:角鯊烯合成酶的作用是將兩個法尼基焦磷酸分子合成角鯊烯 這個合成反應是將甲羥戊酸導向膽固醇合成的重要步驟。

 

楊宜芳博士解釋,一般人認知的膽固醇是由肝臟細胞合成,透過與低密度脂蛋白及高密度脂蛋白結合,隨著血液循環全身。其實,膽固醇更是細胞膜上脂筏(lipid raft)最主要的成份。脂筏是細胞膜上富含膽固醇和鞘磷脂的動態結構,大小約70nm,位於細胞膜的外小頁(outer leaflet)。由於這些區域結構緊密就像一個給蛋白質停泊的平台,讓許多訊號分子和接受器聚集在一起,以利細胞訊號的傳遞。

冉毅驊博士表示,當初會將膽固醇的代謝和癌細胞轉移聯想在一起是因為注意到一個研究報導,敘述膽固醇在細胞膜上的功能,繼而開始這一連串的探索。研究團隊發現,轉移能力強的肺癌細胞,會啟動膽固醇新生合成的酵素,特別是SQS的過度表現,讓癌細胞自行製造膽固醇的能力變強,同時加強在細胞膜上脂筏的結構,進而聚集了更多的訊號分子與接受器。此外,他們更進一步找出TNFR1接受器(Tumor Necrosis Factor Receptor 1)被活化後所造成訊號傳遞,是導致肺癌細胞入侵轉移的元兇。

在找出這個脈絡之後,研究團隊更進一步的針對SQS的抑制劑做初步的動物實驗。結果顯示,施打抑制劑的肺癌小鼠80%不再有轉移的情況。此外,他們也嘗試抑制SQS的基因表現,結果顯示當SQS的基因表現受到抑制時,癌細胞就相對的守本份,不再蠢蠢欲動,隨時準備出走。

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用SQS的抑制劑(Zaragozic acid A)治療已有肺癌的小鼠,20天後,注射高劑量抑制劑 (1mg/kg)的小鼠有80%被治癒(紫色為冷光訊號標示之癌細胞)。

 

這個研究對於發展新的肺癌藥物標的和藥物設計都提供了新的策略。蕭老師表示,未來會繼續尋找更理想的抑制劑,也會積極的和醫療體系的夥伴研究如何進一步的把這個發現應用到實際的臨床工作上,帶給肺癌患者更好的診療品質。 這個研究集結了多方的研發心血,包括基因體研究中心蕭宏昇老師的研究團隊、沈家寧老師以及呂仁老師,高雄醫學大學黃明賢醫師、楊志仁醫師和劉于鵬老師與台北醫學大學林源峰老師。  

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