在基因體研究中心，有一個致力於醣分子疫苗研究已久的團隊，該團隊主要的研究員包括翁啟惠院長及吳宗益老師等。他們所主導的研究，圍繞著一個關鍵的原則，簡單的解釋，就是：疾病相關的細胞表面，或致病原的外鞘膜上多有特殊的醣分子；若能針對某個疾病或致病原，找到確切專一的醣分子，同時具備可以容易的讓人體免疫細胞辨識它的條件，然後，當人體可以產生針對這個醣分子的抗體時，則可用自然的力量對疾病作精準的抑制。
十年來，該團隊針對這個借力使力的方法，已經摸索建立出一個標準的研究模式。2013年初，他們已陸續發表利用Globo H及SSEA4等醣分子，所製出的新一代乳癌疫苗的研究成果。今夏，這個團隊繼續在國際頂尖化學期刊，發表了他們在攝護腺癌疫苗及抗腦膜炎W135型的疫苗的研究結果。此外，針對SSEA4和乳癌細胞擴散的關聯，更從原本的知其然不知其所以然的黑暗時期，晉升到曙光乍現的階段。
癌細胞多有特殊醣分子
大部分的細胞表面如同裹了一層糖衣一般，覆蓋著大量的醣分子結構。然而，細菌和癌細胞的表面，通常會找到結構特殊的醣分子，這些醣分子應該是在大自然的生存法則下產生的，它們主要的功能，就是為幫助這些異類細胞，在惡劣的環境下能夠生存，或是抵抗宿主免疫系統的攻擊，或是增加自身的繁殖力。所以，當人體細胞表面的糖衣開始出現結構性的變化時，就是一個警訊。
也因此，若能找出某疾病的關鍵醣分子，分析出其特殊的結構，倘若能合成出這個特殊的醣分子，那麼，接下來的檢測方法、藥物開發，就相對的容易。
然而，醣分子的合成真的不是很簡單。
根據吳宗益老師的描述，他們在合成一個醣分子結構時，都是把它的結構先解析出來，然後，數個小的醣分子逐一鍵結而來的，這些鍵結的面向是處於一個3D的立體狀態，任何細微的組合改變，都會導致鍵結後的面向，就如同在一個立體的迷宮內，常常走到一半，發現此路不通，就得重新來過。所以，化學家就必須徹底了解各個小分子的化學特性，也需要有策略和步驟去進行一個合成工作。
研發攝護腺癌疫苗
莊宏揚的博士研究的標的物，就是一個與攝護腺癌有密切關係的RM2抗原醣分子。早在2005年，就有日本學者Hakomori教授發表研究，指出人體產生的RM2抗原醣分子和攝護腺的惡化情形有關，當攝護腺癌惡化時，RM2抗原也會跟著變多。因此，RM2當下成為研究攝護腺癌的生物標記(biomarker)，科學界希望利用此分子當成抗原，用以發展出攝護腺癌疫苗的研究紛紛展開。
當研究團隊選定題目後，莊宏揚依據團隊的研究模式，負責合成RM2抗原的任務，在團隊的後盾支援下，領先世界各國，第一次成功的用人工合成的方式，將此複雜結構的六醣分子RM2抗原合成出來。
然而，這個成就僅是團隊目標的第一步，在有了人工合成製造RM2抗原的能力後，他們要著手製造疫苗。若僅只是醣分子，其實不容易產生好的免疫反應，所以，在製造疫苗時，就要選一個容易誘發免疫反應的攜帶蛋白和醣分子結合在一起。團隊最後在RM2抗原上接了攜帶蛋白-CRM197，成為一個攝護腺癌的疫苗雛型。
之後，將此疫苗配合先前研究團隊研發出的醣脂質C34當成佐劑，利用老鼠當成疫苗的動物模式。測試結果顯示，這個疫苗可以誘導出具消滅攝護腺癌細胞的有效抗體。此外，在培養皿內的實驗，以及利用醣晶片的測試，都證明這些抗體不但具有抑制攝護腺癌細胞的效果，兼具很高的專一性和生物強度。
這個研究結果刊載於2013年7月出版之135期《美國化學會期刊》 (Journal of the American Chemical Society) 。攝護腺癌疫苗也已於日前技轉給業界做進一步的開發。
W135型腦膜炎的疫苗
雖然腦膜炎已經有疫苗了，但是，現在的製作方式，是先大量培養腦膜炎菌，再從中產生抗原，這個方法必需要先建立相當高生物安全等級的廠房，也逃不了病原菌自工廠中擴散出來，造成公共安全的疑慮，因此，腦膜炎疫苗現階段只有少數藥廠有能力生產。此外，由於這些腦膜炎疫苗所含的多醣抗原，是從病原菌直接分離取得的，因為純化很困難，所以，在這些長度不均的多醣體抗原，雖不見得通通是關鍵性的醣分子，但是，全用來作為疫苗，也就是說，當疫苗打下去後，人體免疫系統可能浪費了許多資源在產生不必要的抗體，相對的，醫療效果就打了折扣。
由於腦膜炎的抗原，大部分都含有唾液酸醣分子，此醣分子具有高難度的九個醣分子的結構，而同一個團隊先前已經針對C型腦膜炎，研發出一個合成聚唾液酸寡醣的技術，所以，這一次，他們就選定了W135型的腦膜炎的多醣抗原，開始研發疫苗。
在成功的製備出二、四、六、八及十個醣結構的腦膜炎W135型菌的莢膜多醣後，他們也將這些不同長度的多醣分子接在攜帶蛋白CRM197上以形成疫苗。這個含唾液酸醣分子的合成任務，由當時仍是博士生的王嘉宏執行，在已知的合成領域，這類分子也是第一次被成功的以化學方式合成出來。
之後，藉由小鼠的免疫實驗，證實此疫苗可以成功的誘導出能結合此莢膜多醣的抗體。最後，再利用殺菌實驗來驗證這些疫苗的功效，結果顯示，具四醣結構的多醣分子所製成的疫苗，就可以誘導出具殺菌活性的抗體。
這個研究於是得到結論，利用化學合成方式，可以製備出均相結構的疫苗，對於產品組成的分析上較為容易，其品質也較易有好的管控。這個研究結果也於日前刊載於國際頂尖《德國應用化學期刊》（Angewandte Chemie International Edition）。W135型菌腦膜炎疫苗也已技轉給業界做進一步的開發。
揭開SSEA-4的神密行蹤
此外，研究團隊不僅在疫苗的發展上有新的結果，針對已經在臨床實驗中的乳癌疫苗，他們仍然持續的進行更多的研究。
SSEA-4是乳癌疫苗的標靶醣分子，因為它具有一切醣分子疫苗的最佳條件，這種醣分子，高度的表現於乳癌細胞及乳癌幹細胞，尤其是當癌細胞開始惡化轉移的時候，但是，在正常細胞中幾乎不存在。SSEA-4為一種末端唾液酸化的六醣分子醣脂質。
為了要了解SSEA-4的行蹤，研究團隊利用結合SSEA-4磁珠，再加上及醣晶片鑑定的技術，結果發現，在MCF-7乳癌細胞株裡，篩選出一種FKBP4的蛋白，這個蛋白和SSEA-4醣分子之間，有很專一性的連結。
既然如此，研究人員就要看看，如果減低細胞內的FKBP4蛋白，會有什麼結果？團隊就利用可以抑制FKBP4的抑制劑：FK-506，去降低MCF-7內FKBP4的活性，果然，MCF-7表面的SSEA-4之分布就少了。
進一步的研究，結果證實，FKBP4其實是當SSEA-4在細胞內合成後，負責把它送往細胞表面的運輸載體。這也解釋了，在此之前，科學家們就發現，如果利用FK-506來抑制FKBP4的表現，可以減低腫瘤細胞的惡化。
因此，這個創新的發現，釐清了SSEA-4與癌症的關聯，也確認若減少癌細胞上之SSEA-4表現量，或使身體產生對抗SSEA-4之抗體，也就是該團隊開發出的新一代乳癌疫苗，可以有效降低腫瘤細胞惡化之機率，提供了癌症治療的重要訊息。這項結果，也於日前刊登在《美國化學會期刊》。解開乳癌標靶醣分子SSEA-4與癌症轉移的關聯之研究第的一作者為台大化學系博士生洪鼎鈞。
相關論文連結：
1. Chuang, H.-Y., Ren, C.-T., Chao, C.-A., Wu, C.-Y., Shivatare, S. S, Cheng, T.-J. R., Wu, C.-Y., Wong, C.-H. “Synthesis and Vaccine Evaluation of the Tumor Associated Carbohydrate Antigen RM2 from Prostate Cancer.” J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11140-11150.
http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja403609x
2. Wang, C.-H., Li, S.-T., Lin, T.-L., Cheng, Y.-Y., Wang, J.-T. Wang, Cheng, T.-J. R., Wong, C.-H., Wu, C.-Y. “Synthesis of Neisseria meningitidis serogroup W135 capsular oligosaccharide for immunogenicity comparison and vaccine development.” Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, online.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201302540/pdf
3. Hung, T.-C., Lin, C.-W., Hsu, T.-L., Wu, C.-Y., Wong, C.-H. “Investigation of SSEA-4 Binding Protein in Breast Cancer Cells”, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 5934-5937.