帶負電的奈米金粒子 可導正阿茲海默症關鍵蛋白的錯誤摺疊

RubyChenTeam2012Figure 1 研究成員:助研究員陳韻如博士、博士後選人廖宜鴻、研究助理張育仁(由左至右)真金不但不怕火煉,當純金粒子小到奈米的尺寸時,還可能應用到生物科技。本中心陳韻如老師的實驗室與成大光電所研究人員跨領域合作,運用奈米金顆粒,成功的找出可以抑制讓阿茲海默症惡化的一種蛋白的方法,該研究成果已於今年八月份於SMALL期刊網路發表。

阿茲海默症是一種神經退化性的疾病,目前全球約有三千五百多萬名患者,醫療界對於阿茲海默症還沒有治癒或是延緩病症的好辦法。如果一個家裡有人得到這個病,對於這整個家庭,會是一種長期的心力折磨,也會造成沉重的經濟負擔及社會問題。所以,阿茲海默症的療法是目前許多科學家以及藥廠,絞盡腦汁,想要解決的課題。

陳韻如老師的研究團隊,專注於因為蛋白質摺疊過程的錯誤所導致的神經退化疾病,除了致力於瞭解這類疾病的機制,更希望能發展出新型診斷策略和建立藥物篩選平台。

成功大學光電所的張允崇教授,則是專長於奈米光學、電子物理領域的科學家。

當這兩組跨領域的研究人員在一起,討論到目前奈米金顆粒應用於生物影像、生物分子感測、癌症療法等等生醫應用時,他們好奇地提出,既然小型的奈米金顆粒可以穿越血腦障壁,那麼,當奈米金顆粒碰到導致阿茲海默症的蛋白質,會有什麼樣的結果?奈米金顆粒具有高度的生物相容性,是否也能用來抑制這類蛋白?於是,一個跨領域研究的動力產生了。

類澱粉蛋白 (Amyloid) ,泛指會自發性形成富含cross-β結構的蛋白質纖維(fibril)。而由類澱粉蛋白纖維組成的包涵體 (Inclusion Bodies) ,是許多神經退化性疾病的共同病理特徵。在阿茲海默症患者的腦組織中,乙型類澱粉蛋白 (beta amyloid; 簡稱Aβ) 被發現堆積於壞死的神經細胞外。已有許多研究證據顯示,造成神經細胞毒性的最主要來源就是Aβ 在纖維化的過程中的中間產物,叫做 Aβ 寡體 (Aβ oligomers)。Aβ 寡體的毒性是導致認知能力退化 (cognitive impairment) 以及神經突觸功能喪失 (Synaptic dysfunction) 的重要原因。

從蛋白質結構來看,類澱粉蛋白的纖維化,屬於蛋白質的錯誤折疊,在正常人體內,這類的蛋白質產生時,會被細胞消化排除掉,然而,在腦神經退化疾病患者腦細胞內,這類蛋白能躲過消化並產生類聚的現象。

許多研究團隊致力於找出能改變此纖維化過程的藥物,普遍的認知是,如果錯誤折疊的路徑可以被導正或停止,那麼,造成細胞毒性的中間產物就不會越來越多。

COO-Chen2012Figure 2 此圖利用螢光標定實驗及電子顯微鏡觀測顯示Aβ纖維化的過程只受負電裸奈米金及嫁接COO-官能基的奈米金粒子抑制在這個研究中,博士候選人廖宜鴻嘗試用不同狀態的奈米金粒子,放到有Aβ單體的試管內,並運用螢光標定,動態光散射,電子顯微鏡等技術來鑑定表面帶負電的裸奈米金粒子(bare gold nanoparticles; AuNPs)及表面嫁接不同官能基的奈米金粒子,對Aβ纖維化過程的影響。也針對纖維成長期,以及成熟的Aβ纖維,作與奈米金粒子作用的比較。

結果顯示,當Aβ 的纖維化過程中,僅有在加入表面帶負電的裸奈米金粒子時,會改變Aβ纖維形成的過程,會產生較短的纖維或球型寡體 (spherical oligomer),而且毒性有減弱的趨勢;所以,這種奈米金粒子會促使Aβ 的纖維化過程中轉向到某種特定Aβ球型寡體,不再處於致病的路徑上(off-pathway)。

如果等到Aβ纖維成熟後,再加入裸奈米金粒子,則發現金粒子會專一的吸附於Aβ纖維上,造成纖維粗糙化,但是,毒性相當。此發現也顯示Aβ纖維表面可能具有排列工整的正電凹槽。

毒性的研究,由助理張育仁執行,透過神經細胞毒殺性實驗,證實只有加入帶負電奈米金粒子的 Aβ樣品毒性低於沒有加的對照組,顯示帶負電奈米金粒子的確可以降低Aβ毒性。

陳韻如老師表示,以往在阿茲海默症及其他類澱粉蛋白方面的研究,對於奈米粒子可能的應用,較少著墨;這個研究成果,可以為奈米科學和生物醫學的應用開啟一個新方向,盼望在神經退化性疾病的治療領域,可繼續發展出可能的臨床應用。 此項成果已刊載於奈米領域期刊 SMALL

本研究論文亦獲「2012財團法人立夫醫藥文教基金會學術獎」之論文獎第一名,研究團隊將於「台灣臨床失智症學會2012年會」受獎。

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